阿培利司治疗 PIK3CA 突变乳腺癌

在临床前数据证明 阿培利司alpelisib 的耐受性和有效性之后，进行了第一项人体 Ia 期研究以显示 阿培利司alpelisib 在 PIK3CA 改变的晚期实体瘤中的有效性和耐受性。18在这项研究中，纳入了 134 名不可切除的晚期实体瘤患者。最常见的实体瘤类型是乳腺(26.9%)、结直肠(26.1%)和头颈部(14.2%)。结果显示，高达 400 毫克每日剂量和 150 毫克每日两次剂量的安全性良好。在每天一次 270mg 或更高的剂量下观察到客观的肿瘤反应。8 名患者 (6.0%) 观察到总体反应率，7 名患者出现部分反应，1 名完全反应。在 HR+/HER2 阴性乳腺癌患者中，中位 PFS 为 5.5 个月。最常见的 AE 包括高血糖 (52%)、恶心 (51%)、食欲下降 (42%)、腹泻 (40%) 和呕吐 (31%)。在剂量递增阶段，共有 9 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)。

如前所述，在 HR+ 乳腺癌中 PIK3CA 突变的发生率约为 35%。11 , 13 阿培利司alpelisib 对 PI3K 的抑制已显示导致乳腺癌细胞中雌激素受体转录的增加。19因此，已研究的一种策略是在 PIK3CA 突变的 HR+ 乳腺癌中将 PI3K 抑制剂与内分泌治疗相结合，以便与单独的内分泌治疗相比获得更大的持续治疗反应。20在一项 Ib 期研究中，在 87 名 PIK3CA 改变或 PIK3CA 野生型 HR 阳性 MBC 的绝经后妇女中研究了每日一次剂量增加的 alpelisib(300 毫克、350 毫克和 400 毫克)与固定剂量氟维司群(500 毫克)的组合。20患者接受了中位数的五线抗肿瘤治疗。最大耐受剂量 (MTD) 为 400mg，300mg 每日一次的剂量被确定为推荐的第 2 阶段剂量。使用 alpelisib 的 PIK3CA 改变组的中位 PFS 为 9.1 个月(95% CI，6.6-14.6)，而野生型组为 4.7 个月(95% CI，1.9-5.6)。PIK3CA 改变组的总体反应率为 29%，在野生型组中未观察到客观的肿瘤反应。阿培利司alpelisib 400mg 每日一次给药最常见的 3-4 级 AE 包括高血糖症 (22%) 和斑丘疹 (13%)。

有证据表明 阿培利司alpelisib 作为单一疗法和与内分泌疗法相结合的疗效和耐受性，进行了一项 3 期研究以进一步证实这些发现。21 SOLAR -1 研究是一项随机 3 期研究，旨在评估 阿培利司alpelisib 加氟维司群对既往接受过内分泌治疗但未接受过化疗的 PIK3CA 突变 HR+/HER2 阴性患者的疗效和安全性。21共有 572 名患者参加了该研究，其中 341 名患者有 PIK3CA 突变。在中位随访 20 个月时，alpelisib 加氟维司群联合组的 PIK3CA 突变患者的中位 PFS 为 11.0 个月，而单用氟维司群组为 5.7 个月(HR 0.65，p<0.001)。PIK3CA 突变患者的总体缓解率在联合组中为 26.6%，而在单独氟维司群组中为 12.8%。阿培利司alpelisib 加氟维司群队列中最常见的 3-4 级 AE 包括高血糖症 (36.6%) 和皮疹 (9.9%)。联合组中有 6.7% 的患者发生 3 级腹泻。未报告 4 级腹泻。联合组的停药率为 25%，而单用氟维司群组的停药率为 4.2%。21SOLAR-1 3 期研究的结果导致 FDA 于 2019 年 5 月 24 日批准 阿培利司alpelisib 与氟维司群联合用于治疗 HR + / HER2 阴性、PIK3CA 突变的晚期或转移性乳腺癌在或之后进展的绝经后女性和男性以内分泌为基础的方案。