阿西替尼联合派姆单抗治疗晚期肾细胞癌

背景

先前将 PD-1 检查点抑制剂与 VEGF 途径的酪氨酸激酶抑制剂相结合的研究已被表征为毒性过度，从而阻碍了进一步的发展。我们假设阿西替尼是一种比之前测试过的其他药物更具选择性的 VEGF 抑制剂，可以安全地与派姆单抗(抗 PD-1)联合使用，并在初治晚期肾细胞癌患者中产生抗肿瘤活性。

方法

在这项在美国十个中心进行的、开放标签的 1b 期研究中，我们招募了 18 岁或以上患有晚期肾细胞癌(主要是透明细胞亚型)并切除原发肿瘤的患者，并在至少 1 个可测量的病灶，东部肿瘤协作组体力状态 0-1，控制高血压，且既往未对肾细胞癌进行全身治疗。符合条件的患者在剂量寻找阶段接受阿西替尼加派姆单抗以估计最大耐受剂量，另外的患者被纳入剂量扩展阶段以进一步确定安全性并确定初步疗效。阿西替尼 5 mg 每天口服两次，派姆单抗 2 mg/kg 每 3 周静脉注射一次。我们评估了所有接受至少一剂阿昔替尼或派姆单抗的患者的安全性;在所有接受研究治疗并进行了充分基线肿瘤评估的患者中评估了抗肿瘤活性。主要终点是前两个周期(6 周)期间研究者评估的剂量限制毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。本研究注册于 主要终点是前两个周期(6 周)期间研究者评估的剂量限制毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。本研究注册于 主要终点是前两个周期(6 周)期间研究者评估的剂量限制毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。本研究注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT02133742。

发现

在 2014 年 9 月 23 日至 2015 年 3 月 25 日期间，我们招募了 11 名既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者进入剂量探索阶段，在 2015 年 6 月 3 日至 2015 年 10 月 13 日期间，我们招募了 41 名患者进入剂量探索阶段。扩张阶段。对所有 52 名患者进行了分析。没有观察到意外的毒性。在 6 周观察期(剂量寻找阶段)接受治疗的 11 名患者中报告了三种剂量限制性毒性：一名患者出现短暂性脑缺血发作，两名患者仅能完成不到 75% 的计划阿昔替尼剂量因为治疗相关的毒性。在数据截止日期(2017 年 3 月 31 日)，25 名(48%)患者仍在接受研究治疗。34 名 (65%) 患者发生 3 级或更严重的治疗相关不良事件;最常见的包括高血压 (n=12 [23%])、腹泻 (n=5 [10%])、疲劳 (n=5 [10%]) 和丙氨酸氨基转移酶浓度升高 (n=4 [8%] )。最常见的潜在免疫相关不良事件(可能与派姆单抗有关)包括腹泻(n=15 [29%])、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(n=9 [17%])或天冬氨酸氨基转移酶浓度(n=7 [13 %])、甲状腺功能减退症 (n=7 [13%]) 和疲劳 (n=6 [12%])。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者实现了客观缓解(完全或部分缓解)。最常见的包括高血压 (n=12 [23%])、腹泻 (n=5 [10%])、疲劳 (n=5 [10%]) 和丙氨酸氨基转移酶浓度升高 (n=4 [8%] )。最常见的潜在免疫相关不良事件(可能与派姆单抗有关)包括腹泻(n=15 [29%])、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(n=9 [17%])或天冬氨酸氨基转移酶浓度(n=7 [13 %])、甲状腺功能减退症 (n=7 [13%]) 和疲劳 (n=6 [12%])。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者达到了客观反应(完全或部分反应)。最常见的包括高血压 (n=12 [23%])、腹泻 (n=5 [10%])、疲劳 (n=5 [10%]) 和丙氨酸氨基转移酶浓度升高 (n=4 [8%] )。最常见的潜在免疫相关不良事件(可能与派姆单抗有关)包括腹泻(n=15 [29%])、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(n=9 [17%])或天冬氨酸氨基转移酶浓度(n=7 [13 %])、甲状腺功能减退症 (n=7 [13%]) 和疲劳 (n=6 [12%])。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者实现了客观缓解(完全或部分缓解)。最常见的潜在免疫相关不良事件(可能与派姆单抗有关)包括腹泻(n=15 [29%])、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(n=9 [17%])或天冬氨酸氨基转移酶浓度(n=7 [13 %])、甲状腺功能减退症 (n=7 [13%]) 和疲劳 (n=6 [12%])。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者达到了客观反应(完全或部分反应)。最常见的潜在免疫相关不良事件(可能与派姆单抗有关)包括腹泻(n=15 [29%])、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(n=9 [17%])或天冬氨酸氨基转移酶浓度(n=7 [13 %])、甲状腺功能减退症 (n=7 [13%]) 和疲劳 (n=6 [12%])。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者实现了客观缓解(完全或部分缓解)。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者实现了客观缓解(完全或部分缓解)。28 名 (54%) 患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38 名(73%;95% CI 59·0–84·4)患者实现了客观缓解(完全或部分缓解)。