估计肿瘤不可知疗法的长期生存结果：拉罗替尼案例研究

背景： 拉罗替尼Larotrectinib 是一种针对具有神经营养性酪氨酸受体激酶 ( NTRK ) 基因融合的实体瘤的精准肿瘤治疗由于具有NTRK基因融合的实体瘤很少见，拉罗替尼Larotrectinib 的疗效已在单臂篮子试验中进行了评估，在最初的监管批准时，随访和样本量有限目的：我们的目的是证明，可以从具有较短随访的生存数据的长期生存估计中预测具有较长随访的生存数据中的无进展生存 (PFS) 和总生存 (OS) 趋势，包括预测试验中未观察到的中位生存期。方法：使用 2018 年和 2020 年相同儿童和成人患者子集的数据削减，汇总了 3 项临床试验(NCT02122913、NCT02576431 和 NCT02637687)的患者水平数据。为生存模型选择 Weibull 分布。将使用 2018 年数据的生存预测与 2020 年 Kaplan-Meier (KM) 曲线进行了比较。结果：共有代表 15 种肿瘤类型的 102 名患者被纳入分析，平均年龄为 37 岁。将 2018 年生存预测的 PFS 与观察到的 2020 KM 数据进行比较时，12 个月的 PFS 率相同(66.6%)。与 2020 年 KM 数据 (44.4%) 相比，2018 年预测的 36 个月 PFS 率 (35.3%) 较低。两次数据削减均未达到中位 OS，但使用 2018 年的数据预计为 90 个月。将 2018 年生存预测的 OS 与观察到的 2020 KM 数据进行比较时，12 个月的 OS 率分别为 89.0% 和 86.6%，48 个月的 OS 率分别为 67.2% 和 63.0%。结论：由于肿瘤类型之间的反应差异和生存曲线末端的严重审查，长期 PFS 预测偏离了观察到的 PFS 率。然而，对于 OS，48 个月的生存预测与观察到的 2020 KM 估计值一致。

我们使用来自 3 项 拉罗替尼larotrectinib 临床试验(成人 I 期 [NCT02122913]、SCOUT [NCT02637687] 和 NAVIGATE [NCT02576431])(N = 102)的合并成人和儿童患者水平数据，使用欧洲标签数据削减中包含的人群，由独立审查委员会和研究者共同评估。使用 2020 年数据切割分析了相同的患者子集。3项 larotrectinib 试验的主要和次要终点包括总体反应率、PFS 和 OS 。生存模型是一种既定的统计方法，用于估计临床肿瘤学研究的长期结果，其中主要结果是发生感兴趣事件的时间。Weibull 分布是根据统计拟合选择的(即，测试替代分布如何最适合观察到的数据);这是 larotrectinib National Institute for Health and Care Excellence 健康技术评估提交的基本案例分布 。

将使用 2018 年数据的生存预测与 2020 年 Kaplan-Meier (KM) 曲线进行了比较。我们将生存预测与 2020 KM 数据进行比较的基础是 10% 的患者处于事件风险的时间点，因为在该时间点之前生存曲线是可靠的。使用这个 10% 的截止值，分别在 3 年和 4 年时对 PFS 和 OS 进行了比较。

结果

患者特征

共有 102 名患者被纳入分析，平均年龄为 37 岁(标准差 = 26.6;如表 1所示)。代表了 15 种肿瘤类型，最常见的是软组织肉瘤 (21%)、唾液腺癌 (17%)、婴儿纤维肉瘤 (13%) 和甲状腺癌 (10%)。