拉罗替尼治疗实体瘤效果

批准适应症：实体瘤 Vitrakvi (Bayer)

25 mg 和 100 mg 胶囊

口服溶液，含 20 mg/mL

基因组研究发现，在一些罕见的情况下，明显不同的癌症可以共享相同的遗传异常。一个例子涉及编码原肌球蛋白受体激酶 TRKA、TRKB 和 TRKC 的基因。这些基因的重排导致基因融合和TRK融合蛋白的产生。这些异常蛋白质会刺激细胞增殖，从而导致癌变。因此，抑制这些作用可能是治疗 TRK 融合癌症的一种方法。虽然在结直肠癌、肺癌和甲状腺癌的病例中发现了这些基因融合，但它们并不常见。它们更常见于罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤。

拉罗替尼Larotrectinib 是 TRKA、TRKB 和 TRKC 的选择性抑制剂。在动物研究中，它显着降低了肿瘤的生长。

该药每天两次口服。在大约一周内达到稳定状态。拉罗替尼Larotrectinib 被认为被细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 代谢，但约 30% 的剂量以原形从尿中排出。虽然肾脏疾病不需要调整，但如果有中度或重度肝功能损害，则需要减少剂量。如果无法避免 CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，也需要进行调整。

对罕见疾病进行随机试验很困难，而且对于 TRK 融合癌症，要研究的肿瘤类型不止一种。因此，larotrectinib 的批准主要基于三个开放标签的 I 期和 II 期试验。1这些试验共招募了 159 名患者，从婴儿到 84 岁的人。大多数人已经接受了局部晚期或转移性肿瘤的标准治疗，包括软组织肉瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌。larotrectinib 治疗从一天到超过 47 个月不等。在一项汇总分析中，79% (121/153) 的患者有客观反应，例如肿瘤大小减小。16%的患者完全缓解。总体而言，反应的中位持续时间为 35.2 个月。中位总生存期为 44.4 个月。

只有两名患者因不良反应停用 拉罗替尼larotrectinib，尽管 8% (13/159) 需要减少剂量。成人和儿童的不良事件相似。它们包括疲劳、肌痛、便秘、恶心和呕吐。一些患者会出现神经系统症状，例如头晕，尤其是在治疗开始时。应监测肝功能，因为转氨酶浓度会升高。一些患者会出现贫血。

目前尚不清楚长期安全性。肿瘤有可能对拉罗替尼产生耐药性。

鉴于 TRK 融合癌症的罕见性，关于 拉罗替尼larotrectinib 的疗效、安全性和结果的数据有限。因此，拉罗替尼仅在没有替代方案可用于治疗晚期或转移性实体瘤时，或当手术可能导致 TRK 融合癌患者严重发病时，才被临时批准是合适的。