巴拉圭生产的莫博替尼有效果吗？是否安全？

肺癌是全球范围内最常见的癌症类型，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%，其最常见的驱动变异为EGFR基因变异。EGFR基因突变中19号外显子的缺失( 19Del) 和21号外显子的点突变( L858R) 最常见，约占所有EGFR突变的90%，被称为EGFR常见突变或EGFR经典突变。EGFR罕见突变中，最常见为20号外显子插入(ex20ins)突变，约占NSCLC总患者的2%。EGFR exon20 ins通常对各类EGFR-TKI药物均不敏感、治疗难度较大。

2021年9月15日，美国FDA加速批准莫博替尼 (Exkivity,莫博替尼，代号为TAK-788)上市，用于治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的EGFR exon20 ins局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。莫博替尼获得FDA优先审理，并获得突破性疗法认定、快速通道审评资格认定和孤儿药资格认定，是首个也是唯一获批的专为EGFR exon20 ins设计的口服治疗药物。这也是继2021年5月21日Rybrevant(amivantamab-vmjw)上市后，仅隔四个月迎来的第二款靶向EGFR exon20 ins药物。

此次获批基于莫博替尼研究的初步结果，这是一个I/II期、开放标签、多中心的队列拓展研究(NCT02716116)，用来评估莫博替尼用于既往使用过EGFR TKI治疗获得疾病控制(缓解或疾病稳定≥6个月)，现进展的EGFR exon20 ins的转移性NSCLC患者。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估确认的ORR.其他疗效终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、PFS以及总生存期(OS)。

试验入组了20例既往接受过EGFR TKI治疗的患者，中位年龄为61.0岁(范围：38-78岁)，美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0(35%)或1(65%);其中，55%的患者为女性。转移部位的中位数为3.5(范围：1-6);10例患者(50%)有基线脑转移。16例患者(80%)既往接受过铂类药物化疗，13例患者(65%)既往接受过免疫治疗。既往EGFR TKI包括Poziotinib (n=13)、厄洛替尼(n=5)、阿法替尼(n=4)和奥希替尼(n=4)，有55%的患者(11/20)最近接受的治疗为EGFR TKI.研究者和独立评审委员会(IRC)确认的ORR分别为20%和40%，IRC确定的靶病灶缩小率为95%(19/20)。安全性方面，4例患者(20%)发生3/4级TRAE,7例患者(35%)发生严重AE,2例患者因AE而停药(10%)。

对于既往接受EGFR TKI治疗后疾病控制≥6个月的EGFR ex20ins 阳性转移性NSCLC患者，莫博替尼治疗具有临床意义的获益，其安全性可控，与其他患者队列相似，且与更广泛类别的EGFR TKI一致。

由于EGFR ex20ins结构多变、肿瘤突变负荷低，对EGFR TKIs和免疫靶向药物普遍不敏感，临床上治疗效果较差且没有很成熟的治疗方案，一直被认为是临床棘手难题，同时也是新药研发的热门靶点。除了已获FDA批准上市的莫博替尼(TAK-788)及Rybrevant(amivantamab-vmjw)外，其它有潜力的新型药物还有波奇替尼(Poziotinib)、JNJ-6372、CLN-081等。近年来，国内外关于EGFR ex20ins的临床研究进展不断，随着越来越多的EGFR ex20ins靶向药物进入临床，为该类型罕见突变患者带来了新的希望。