索托拉西布(AMG510)治疗靶向KRAS G12C突变的晚期结直肠癌效果怎么样？

鉴定KRAS基因中的突变在结直肠癌的治疗中变得越来越重要，具有许多预后和治疗意义。然而，开发针对KRAS的药物的努力直到最近引入KRAS G12C抑制剂 索托拉西布sotorasib (AMG510) 和 adagrasib (MRTX849)，突变才成功。这两种药物在临床前研究和早期试验中都证明了安全性和有希望的疗效，但似乎并非所有携带KRAS G12C突变的肿瘤类型都对单一疗法敏感。

特别是，与非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者相比，结直肠癌 (CRC) 患者获益较少，这可能是由于通过增加表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导而导致的快速治疗诱导的耐药性。因此，目前正在进行与 EGFR 抑制剂的联合治疗试验。在这里，我们将回顾 KRAS 可用的临床试验数据KRAS G12C突变的 CRC 中的G12C抑制剂、对单一疗法产生耐药性的可能机制、研究为什么现有药物在 CRC 中被证明与 NSCLC 相比疗效较差的研究，以及这些有前途的新药的未来方向。

在携带KRAS G12C突变 NSCLC 肿瘤的小鼠中，用 索托拉西布sotorasib 和 adagrasib靶向 KRAS G12C可降低 ERK 的磷酸化并导致显着的肿瘤消退。一项评估 索托拉西布sotorasib 安全性和有效性的 1 期临床试验表明，在患有KRAS G12C突变实体瘤的患者中具有可耐受的安全性以及有希望的抗肿瘤活性。

基于 CodeBreak100 试验中 NSCLC 患者的显着临床活性，索托拉西布sotorasib 被 FDA 批准用于携带KRAS G12C的局部晚期或转移性 NSCLC 患者在先前的全身治疗中取得进展的突变。同样，根据 2 期 KRYSTAL-1 试验的数据，阿达格拉西在欧洲被批准用于 NSCLC 的相同适应症，目前正在接受 FDA 的审查。在此，本综述重点关注 KRAS G12C直接抑制剂的当前开发和靶向 KRAS 的替代策略，特别是在单药治疗效果似乎有限的 CRC 中。