索托拉西布是一种KRAS抑制剂,基于CodeBreaK100试验的结果,于2021年5月首次被批准用于治疗重度预处理的KRAS p.G12C突变型NSCLC患者,这款首创的(first-in-class)小分子抑制剂索托拉西布诱导的客观缓解率为37.1%,中位无进展生存期为6.8个月,中位总生存期为12.5个月。
德克萨斯大学安德森癌症中心胸部和头颈肿瘤科的Ferdinandos Skoulidis博士表示:“最近,报道了KRAS抑制剂的多种获得性耐药机制(经常共存),其中包括KRAS本身以及RT激酶MAP激酶途径其他成分的继发性改变。”
在2021年世界肺癌大会上,Skoulidis博士展示了其团队的研究发现。研究人员对65例患者(具有基线组织样本,随访时间至少3个月)进行了组织分析,并观察了以下基因组图谱:KEAP1 (n=11);STRK11 (n = 13);细胞周期基因(27);DNA损伤反应(DDR)基因(n=50);RAS/MAPK通路(n=23)、PI3K/AKT/mTOR通路基因(n=24)、RTK基因(n=39)、WNT通路基因(n=24)。33.8% (n=22)的患者发生早期疾病进展(在3个月前疾病进展);35.4% (n=23)的患者发生晚期疾病进展(在3个月或之后疾病进展);30.8% (n=20)的患者获得持久疾病控制。但是,结果因共突变亚组而异。
值得注意的是,KEAP1突变状态与早期疾病进展有关,这与该类患者常见的不良预后一致。相反,大部分伴有细胞周期基因(51.9%;n=14)和WNT通路基因(50%;n=12)的患者经历了晚期疾病进展,突出表明了在这个亚组中有联合治疗的机会。
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