布加替尼维持 PFS 获益优于克唑替尼，在 ALK+ NSCLC 中具有高颅内疗效

在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中，布加替尼与克唑替尼相比，疾病进展或死亡风险降低 52%，颅内进展风险降低 56%。

在ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC ) 患者中，与克唑替尼 (Xalkori) 相比，布加替尼 (Alunbrig) 的疾病进展或死亡风险降低了 52%，颅内进展风险降低了 56% )，根据 2021 年 ESMO 大会期间提交的第 3 阶段 ALTA-1L 试验 (NCT02737501) 的最终数据。 1

在中位随访 40.4 个月(范围，0-52.4)时，布加替尼(n = 137)和 15.2 个月(范围，0.1-5.7)与克唑替尼(n = 138)，中位无进展生存期(PFS)每个盲法独立审查委员会 (BIRC) 的评估分别为 24.0 个月(95% CI，18.5-43.2)和 11.1 个月(95% CI，9.1-13.0)(HR，0.48;95% CI，0.35-0.66;P < .0001)。

布加替尼的 3 年 PFS 率为 43%(95% CI，34%-51%)，而克唑替尼为 19%(95% CI，12%-27%);4 年时，这些比率分别为 36%(95% CI，26%-46%)和 18%(95% CI，11%-26%)。

此外，根据 BICR 评估，意向治疗人群的颅内 PFS 中位数为 44.1 个月(95% CI，32.2–不可评估 [NE])，而克唑替尼组为 21.2 个月(95% CI，12.9-35.9)(HR， 0.44;95% CI，0.30-0.65;P < .0001)。在基线时有脑转移的患者中，根据 BICR 评估的中位颅内 PFS，布加替尼 (n = 47) 为 24.0 个月 (95% CI，12.9-30.8)，而克唑替尼 (n = 47) 为 5.5 个月 (95% CI，3.7-7.5) = 49;HR，0.29;95% CI，0.17-0.51;P < .0001)。

“最终的 ALTA-1L 结果证实，与克唑替尼相比，布加替尼在ALK阳性 NSCLC中的 PFS 显着改善，没有新的安全信号，”皇家马斯登医院的医学肿瘤学家 Sanjay Popat，理学士、MBBS、FRCP 博士和同事们在一张海报上写到了数据。“这些结果支持 brigatinib 作为初治 [患者] ALK阳性 NSCLC的标准治疗选择。”

尽管第一代 ALK 抑制剂克唑替尼在初治晚期ALK阳性 NSCLC患者中显示出优于化疗的优势，但由于获得性耐药突变和/或中枢神经系统 (CNS) 渗透性差，大多数患者将在 1 年内出现疾病进展。

发现对ALK耐药突变具有广泛的临床前活性，布加替尼已在 ALTA-1L 中进行研究，在第一次预先计划的中期分析中已达到统计显着性。在第二次中期分析中，据报道布加替尼比克唑替尼保持了经 BIRC 评估的持久 PFS 优势(HR，0.49;P < .0001)。

值得注意的是，在基线时有脑转移的患者中，BIRC 评估的 PFS 的风险比在第二次中期分析中比克唑替尼更倾向于布加替尼，为 0.25(95% CI，0.14-0.46;P < .0001)。在第二次分析时，总生存期 (OS) 数据仍在成熟(HR，0.92;95% CI，0.57-1.47)。

为了符合 ALTA-1L 的入选条件，患者需要年满 18 岁，患有 IIIB/IV 期ALK阳性 NSCLC，并且先前接受过 1 次或更少的局部晚期/转移性疾病全身治疗。患者以前不可能接受过 ALK 抑制剂治疗。值得注意的是，那些无症状中枢神经系统转移的患者是被允许的。

研究参与者以 1:1 的比例随机接受布加替尼的每日一次剂量为 180 毫克，7 天导入剂量为 90 毫克/天，或克唑替尼每日两次剂量为 250 毫克。

根据基线脑转移(是与否)以及他们是否接受过局部晚期/转移性疾病的先前化疗(是与否)对患者进行分层。

研究人员每 8 周进行一次疾病评估，直到第 14 周期，然后每 12 周进行一次，克唑替尼组的患者能够根据 BICR 评估在疾病进展时交叉到布加替尼组。

该试验的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准的 BIRC 评估的 PFS，关键的次要终点包括确认的客观缓解率 (ORR)、确认的颅内 ORR、颅内 PFS、OS 和安全性。

边缘结构模型 (MSM) 由 OS 组成，以调整克唑替尼停药后交叉可能的时间依赖性混杂效应。具体来说，MSM 审查员在治疗切换时切换，然后使用基线和时间相关协变量的信息重新加权数据。

在最终模型中，年龄、初始诊断阶段、基线 ECOG 表现状态、研究开始时的组织病理学分类、可测量的颅内 CNS 疾病(是与否)、种族组(亚洲与非亚洲)、性别、吸烟史和分层随机化代表基线协变量。时间依赖性协变量包括颅内疾病进展、目标病灶大小和 ECOG 体能状态。

在研究结束前，布加替尼组 42% 的患者 (n = 58) 和克唑替尼组 12% 的患者 (n = 16) 仍在接受治疗。47% 的患者 (n = 65) 在疾病进展后从克唑替尼过渡到接受布加替尼。

在这些患者中，接受布加替尼的中位持续时间为 17.3 个月 (0.1-37.5)。在基线时有脑转移的 41 名患者中有 46% (n = 19) 从克唑替尼组交叉到布加替尼组。这些交叉患者中有 35% (n = 23) 在研究结束前仍在接受布加替尼治疗。

该试验的其他发现表明，布加替尼的每次研究者评估的中位 PFS 为 30.8 个月(95% CI，21.3-40.6)，而克唑替尼为 9.2 个月(95% CI，7.4-12.7)(HR，0.43;95% CI， 0.31-0.58;P < .0001)。研究者评估的布加替尼和克唑替尼的 3 年 PFS 率分别为 45%(95% CI，36%-54%)和 18%(95% CI，11%-26%);4 年率分别为 36%(95% CI，26%-46%)和 16%(95% CI，9%-23%)。

在最终分析时 OS 仍在成熟，事件发生率为 30%，并表明两组的生存获益相似(HR，0.81;95% CI，0.53-1.22)。

作者写道：“一项针对交叉可能混淆的 MSM OS 敏感性分析表明，如果不允许从克唑替尼到布加替尼的治疗交叉，布加替尼治疗将与改善的 OS 相关联。” 具体而言，OS 风险比为 0.54(95% CI，0.31-0.92;P = .023 )。

在基线脑转移患者中，布加替尼 (n = 40) 与克唑替尼 (n = 41) 的 OS 获益也报告为 (HR, 0.43; 95% CI, 0.21-0.89; P = .020)，尽管较高克唑替尼的交叉率。研究作者表示，这些数据表明“接受布加替尼作为第一种 ALK 抑制剂的脑转移患者的生存获益”。

基线时无脑转移患者(每组 n = 97)的 OS 风险比为 1.16(95% CI，0.69-1.93;P = .603)。

与布加替尼相比，更多接受克唑替尼治疗的患者在停药后继续接受后续抗癌治疗。在接受布加替尼治疗的 136 名基线脑转移患者中，33% 接受了 1 个后续全身抗癌方案，5% 接受了 2 个，21% 接受了 3 个或更多。在接受克唑替尼治疗的 137 名基线脑转移患者中，50% 接受了 1 个后续方案，17% 接受了 2 个，19% 接受了 3 个或更多。

随后的全身治疗包括布加替尼、艾乐替尼 (Alecensa)、劳拉替尼 (Lorbrena)、克唑替尼或色瑞替尼 (Zykadia) 形式的 ALK TKI;化疗/或靶向治疗，如卡铂、顺铂、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、厄洛替尼(特罗凯)或异环磷酰胺;免疫疗法，例如 atezolizumab (Tecentriq)、nivolumab (Opdivo) 或 pembrolizumab (Keytruda);VEGFR抑制剂;放射治疗;或手术。

Brigatinib 还展示了与克唑替尼相比的健康相关生活质量益处，EORTC QLQ-C30 全球健康状况恶化的中位时间为 26.7 个月(95% CI，8.3-NE)与 8.3 个月(95% CI，5.7) -13.5)，分别为(HR，0.69;95% CI，0.49-0.98;P = .047)。

关于安全性，两组中的所有患者都经历了任何级别的不良反应 (AE)。接受布加替尼治疗的患者中有 70% 报告了 3/4 级 AE，而接受克唑替尼治疗的患者中这一比例为 56%。每组有 11 名患者经历了导致死亡的 5 级 AE，但这些病例中没有一个被确定与治疗有关。

此外，使用 brigatinib 的患者中有 13% 的 AE 导致治疗中断，而使用克唑替尼的患者中有 9%。布加替尼组 44% 的患者报告了导致剂量减少的毒性，而克唑替尼组为 25%。分别有 72% 和 47% 的患者经历了需要中断剂量的 AE。