克唑替尼继以艾乐替尼与 ALK+ NSCLC 的生存获益相关

根据国际会议期间提供的数据，克唑替尼 (Xalkori) 继以艾乐替尼 (Alecensa) 的一线序贯治疗证明了对ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 对克唑替尼产生耐药性或不耐受的患者的生存获益肺癌研究协会 (IASLC) 2021 年世界肺癌大会。

关于克唑替尼的疗效，至少有 1 次放射学评估(n = 60)的患者的总缓解率(ORR)为 60%，包括 1 次完全缓解(CR)和 35 次部分缓解(PR;95% CI，46.5% -72.4%)。目标病变患者(n = 42)的 ORR 为 85.7%，包括 1 个 CR 和 35 个 PR(95% CI，71.5%-94.6%)。此外，2 名患者在目标病灶中获得了 CR，但在非目标病灶中出现了非 CR、非进展性疾病。

就克唑替尼的颅内疗效而言，中枢神经系统 (CNS) 转移患者(n = 9)的 ORR 为 22.2%，包括 2 个 PR(95% CI，2.8%-60.0%)。具有可测量 CNS 转移(n = 5)的患者的 ORR 为 40%，包括 2 个 PR(95% CI，5.3%-85.3%)。此外，1 名有 CNS 相关症状的患者在接受克唑替尼治疗后症状没有改善。

关于艾乐替尼的疗效，总体人群(n = 61)的 ORR 为 47.5%，包括 2 个 CR 和 27 个 PR(95% CI，34.6%-60.7%)。目标病变患者(n = 46)的 ORR 为 60.9%，包括 1 个 CR 和 27 个 PR(95% CI，45.4-74.9%)。此外，1 名患者在目标病灶中获得 CR，但在非目标病灶中出现非 CR、非进展性疾病。

就艾乐替尼的颅内活性而言，CNS 转移患者(n = 38)的 ORR 为 47.4%，包括 7 个 CR 和 11 个 PR(95% CI，31.0%-64.2%)。具有可测量 CNS 转移(n = 19)的患者的 ORR 为 68.4%，包括 2 个 CR 和 11 个 PR(95% CI，43.4%-87.4%)。此外，9 名中枢神经系统相关症状患者在艾乐替尼治疗后症状明显改善。

“在中国晚期ALK阳性 NSCLC患者的临床实践中，一线克唑替尼继以艾乐替尼序贯治疗的临床结果、长期生存率和耐受性数据有限，”医学博士邹子华说。中国医学科学院、北京协和医学院国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院肿瘤内科。

该回顾性研究获得了在中国 6 个中心接受克唑替尼和艾乐替尼序贯治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者的医疗记录。患者不可能在克唑替尼和艾乐替尼之间接受间歇性全身治疗。

联合治疗至失败定义为从开始使用克唑替尼到因疾病进展、死亡、严重不良反应 (AE) 和患者偏好等原因完全停用艾乐替尼的这段时间。

患者 (n = 61) 的中位年龄为 49 岁(范围，25-81)，4 名患者的年龄为 65 岁或以上。总体而言，29 名患者为男性，32 名患者为女性。大多数患者(n = 50)的 ECOG 体力状态 (PS) 为 0 或 1，但 11 名患者的 ECOG PS 为 2 或更高。大多数患者患有腺癌(n = 58)，从不吸烟(n = 47)，并且患有 IV 期或复发性疾病并伴有远处转移(n = 53)。

10 名患者有基线 CNS 转移，1 名患者有 CNS 相关症状。

克唑替尼停用的原因包括疾病进展 (n = 52)、严重 AE (n = 7) 和患者偏好 (n = 2)。

关于开始使用艾乐替尼之前的基线特征，患者(n = 61)的中位年龄为 49 岁(范围，25-81)，8 名患者的年龄为 65 岁或以上。此外，ECOG PS 介于 0 和 1 (n = 40) 和 2 或更多 (n = 21) 之间。

38 名患者在艾乐替尼治疗前有 CNS 转移。对于克唑替尼耐药的患者，克唑替尼耐药后发生 CNS 转移的患者数量从 7 例增加到 52 例。此外，11 名患者有中枢神经系统相关症状。

克唑替尼的进一步结果显示，7 名患者的肿瘤缩小率至少为 75%，16 名患者的肿瘤缩小率在 51% 至 75% 之间，13 名患者的肿瘤缩小率在 26% 至 50% 之间，6 名患者的肿瘤缩小率在 25% 或以下。使用艾乐替尼后，分别有 3、13、12 和 18 名患者发生了肿瘤缩小。

在克唑替尼(n = 52)阶段，克唑替尼耐药患者的中位无进展生存期(PFS)为 15.4 个月(95% CI，11.0-19.5)。此外，22例患者出现颅内进展，18例出现颅外进展，12例出现颅内+颅外进展。

在中位随访 17.1 个月时，克唑替尼耐药疾病患者在艾乐替尼治疗期间的中位 PFS 为 13.5 个月(95% CI，8.5-18.8)。

此外，16 名患者未再次活检，12 名患者再次活检并发现继发性ALK突变，8 名患者再次活检但未发现继发性ALK突变。鉴定的ALK突变包括 G1202R (n = 4)、I1171N (n = 4)、L1196Q (n = 1)、I1171T (n = 1)、L1196M 加 G1202R (n = 1) 和 F1174L 加 G1269A 加 E12 1)。

克唑替尼治疗期间总体人群中治疗失败的中位时间 (TTF) 为 12.7 个月(95% CI，7.6-18.1)。此外，9 名患者在局部或逐渐进展后继续使用克唑替尼。

在中位随访 34.3 个月时，从克唑替尼到艾乐替尼治疗期间的中位 TTF 为 39.2 个月(95% CI，30.0-49.6)。9 名患者在局部或逐渐进展后继续使用艾乐替尼;33 名患者因疾病进展 (n = 31) 或 AE (n = 2) 而停止治疗。

在停用艾乐替尼的 33 名患者中，29 名接受了至少 1 线后续治疗，27 名接受了其他 ALK TKI。

接受敏感 ALK TKI 的继发性ALK突变患者的中位 PFS 为 10.4 个月，而未确定继发性ALK突变的患者的中位 PFS 为 3.1 个月(95% CI，0.016-0.389)。

继发性ALK突变患者的后续 ALK TKI包括劳拉替尼 (n = 6)、色瑞替尼 (n = 4)、布加替尼 (n = 1) 和恩沙替尼 (n = 1)。在没有继发性ALK突变的患者中，随后的 ALK TKI 包括布加替尼 (n = 2)、劳拉替尼 (n = 2)、恩沙替尼 (n = 1) 和色瑞替尼 (n = 1)。

最后，克唑替尼耐药患者的估计 3 年总生存 (OS) 率为 84.5%。估计的 5 年 OS 率为 66.7%。在总人口中，估计的比率分别为 87.1% 和 68.6%。

关于安全性，可评估患者 (n = 57) 中使用克唑替尼的 1/2 级 AE 包括便秘 (14%)、腹泻 (42.2%)、恶心 (47.3%)、呕吐 (21%)、水肿 (43.8%)、增加转氨酶 (40.3%)、视力障碍 (29.8%) 和皮疹 (10.5%)。3/4 级事件包括腹泻 (5.2%)、恶心 (1.7%) 和转氨酶升高 (8.7%)。

24.6% 的患者(n = 14)发生剂量中断，最常见的原因是 2 至 4 级转氨酶升高(n = 10)。15.8% 的患者(n = 9)发生剂量减少，最常见的原因是 2 至 4 级转氨酶升高(n = 7)。此外，12.3% 的患者 (n = 7) 由于 AE 永久停用克唑替尼;3/4 级转氨酶升高(n = 5)和重复 3 级腹泻(n = 2)是导致克唑替尼永久停药的严重 AE。

艾乐替尼的 1/2 级 AE 包括便秘 (39.3%)、疲劳 (26.8%)、水肿 (28.6%)、肌肉骨骼疼痛 (33.9%)、肌酸激酶升高 (23.3%)、转氨酶升高 (23.2%)、总量增加胆红素 (33.9%) 和皮疹 (12.5%)。3/4 级事件包括总胆红素增加 (1.8%)。

17.8% 的患者(n = 10)发生剂量中断，最常见的原因是 2 至 4 级总胆红素增加(n = 6)。8.9% 的患者(n = 5)发生剂量减少，最常见的原因是 2 级总胆红素增加(n = 2)或 2 级肌酸激酶增加(n = 2)。此外，3.6% 的患者 (n = 2) 由于 AE 永久停用艾乐替尼。4 级总胆红素升高 (n = 1) 和 5 级间质性肺炎 (n = 1) 是导致艾乐替尼永久停用的严重 AE。

“ ALK继发突变是艾乐替尼的主要耐药机制，”邹总结道。“有和没有ALK二次突变的患者在随后的 ALK-TKI 中的不同疗效进一步强调了再活检对更精确地指导靶向治疗的重要性。”