高肿瘤突变负担和 DNA 修复基因突变与ALK 重排肺癌对克唑替尼的原发性耐药相关

背景：大约 20% 的ALK重排非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在前 6 个月内对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 产生获得性耐药。本研究旨在探讨ALK重排 NSCLC早期 TKI 耐药和预后的分子机制。

方法： 10例ALK患者重排 NSCLC 包括：5 名对克唑替尼产生快速耐药性(无进展生存期 (PFS) ≤ 3 个月)和 5 名对克唑替尼表现出良好反应(PFS ≥ 36 个月)。对肿瘤标本进行全外显子组测序(WES)。验证队列包括 19名接受克唑替尼治疗的ALK重排 NSCLC患者;对 43 个选定基因进行了靶向测序。在 H3122 细胞中测试了TP53 G245S 突变对克唑替尼敏感性的影响。

结果：在对克唑替尼的原发性耐药中发现了 DNA 修复相关基因的突变。对克唑替尼反应差的患者比反应良好的患者具有更大的体细胞突变负担[中位体细胞突变，136(范围，72-180)vs 31(范围，10-48)]。与携带野生型TP53或TP53外显子 3 缺失的患者相比，29 名携带TP53 G245S 突变的患者的生存时间更短(P < 0.05)，中位 PFS 为 3(95% CI：1.9-4.1)个月和中位总生存期为 7(95% CI：3.4–10.5)个月。TP53突变将EML4-ALK重排的 H3122 细胞的增殖促进了大约 3 倍(P < 0.001)。带有TP53 的H3122 细胞与对照细胞相比，突变体对克唑替尼更敏感。

结论：较高的突变负荷和 DNA 修复基因突变，包括TP53，可能与ALK重排 NSCLC 中对克唑替尼的原发性耐药有关。可以检查免疫检查点抑制策略，这可能会克服ALK重排 NSCLC 中对克唑替尼的主要耐药性。