CDK4/6抑制剂帕博西尼改变 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的自然史

该研究首次证明联合治疗的晚期 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌绝经后妇女的无进展生存期显着改善CDK4/6 抑制剂 – 帕博西尼 – 和来曲唑与单独的来曲唑。，自加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 和辉瑞公司合作确定细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂在雌激素受体 (ER) 阳性人类细胞系中的独特作用至今已有14 年模型并证明这些药物与靶向 ER 通路的药物协同作用。

这些数据支持美国食品和药物管理局于 2015 年 2 月加速批准。它们已在 8 项 III 期随机安慰剂对照研究中得到验证，用于晚期 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌，使用三种不同的 CDK4/6 抑制剂——帕博西尼、ribociclib 和 abemaciclib——在不同的治疗线和不同的患者群体中。

从无进展到整体生存

鉴于晚期 ER 阳性 / HER2 阴性乳腺癌的自然病程相对较长，所有这些研究都使用无进展生存期作为主要终点。尽管根据纳入/排除标准和研究人群的差异，对照组的无进展生存期在不同研究中略有不同，但它们都显示出非常相似的获益幅度，组合的风险比在 0.5 范围内CDK4/6 抑制剂内分泌治疗与单独内分泌治疗的比较。所有三种 CDK4/6 抑制剂都会在一定程度上引起中性粒细胞减少症的“靶向”效应，但每种抑制剂的不良事件特征都有所不同。就目前而言，这三者都在治疗晚期 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌方面获得了全球批准。

当这些 III 期研究在 2012 年左右设计时，在晚期 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌的一线环境中展示生存优势的想法遭到了一些怀疑。这不是因为终点不被认为是重要的;有人会争辩说，在保持生活质量的同时提高总体生存率是管理无法治愈的疾病的最重要目标。相反，在开展这些研究时，漫长的自然病程大约为 3 年，而在该疾病中顺序使用的多种活性药物将需要大量患者。研究表明，随着研究后疾病进展的生存时间越长，显示总体生存益处的难度就越大。4Hortobagyi 等人报告并在本期ASCO 邮报中总结的 MONALEESA-2 试验的总体生存分析对这一概念提出了挑战。

MONALEESA-2：总体生存收益

MONALEESA-2以 1:1 的比例随机分配 668 名患者接受 ribociclib 和来曲唑或安慰剂和来曲唑。如前所述，该研究达到了改善无进展生存期的主要终点(风险比 [HR] = 0.56，95% 置信区间 [CI] = 0.43–0.72，P = 3.29 × 10 -6优越性)。它还提高了客观反应率并具有可控的安全性，除中性粒细胞减少外，肝功能高度异常和 QT 间期延长的发生率低于 10%，需要在开始治疗时进行监测。

现在，经过超过 6.5 年的随访，数据集已经成熟，我们看到联合用药在临床和统计学上显着改善了总体生存率。该组合的中位总生存期为 63.9 个月，而对照组为 51.4 个月(HR = 0.76, 95% CI = 0.63–0.93, 双侧P =.008)。尽管有相当数量的对照组患者在一线治疗疾病进展后接受了 CDK4/6 抑制剂，但这种改善还是发生了——对照组为 34.4%，ribociclib 组为 21.7%。几乎所有患者在研究治疗后都接受了一些治疗，其中 ribociclib 组为 87.8%，对照组为 90.2%。随着延长的随访，没有观察到新的安全信号。

　MONALEESA-2 与其他试验的比较

MONALEESA-2 是在一线绝经后人群中联合 CDK4/6 抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂以报告总体生存数据的三项试验中的第一项。它建立在其他 ribociclib 研究的基础上：MONALEESA-7，用于卵巢抑制和内分泌治疗的绝经前妇女，以及 MONALEESA-3，与氟维司群联合用于绝经后妇女。这两项研究均达到了改善无进展生存期的主要终点，但也显示出总体生存期的持续改善。

最近，在 2022 年 ASCO 年会上公布了 帕博西尼和来曲唑一线治疗绝经后妇女的 PALOMA-2 研究的生存数据。6来自 MONARCH-3 研究评估 abemaciclib 和内分泌治疗在这种情况下的生存数据仍在等待中。中位随访时间为 90 个月(7.5 年)，在 PALOMA-2 中使用帕博西尼和来曲唑的总生存期有数字改善，但没有统计学意义。

尽管两种药物之间可能存在固有差异，但 PALOMA-2 中的总生存期分析是有限的。患者以 2:1 的比例被随机分配到联合组与对照组，由于患者的总体生存率，存在大量且不成比例的总生存期患者(联合组为 13%，对照组为 21%)。撤回对正在进行的随访或失去随访的同意。与 ribociclib 的 MONALEESA-2 研究一样，palbociclib 的长期安全性得到证实，没有累积毒性的证据。此外，开始化疗的时间也有类似的显着延迟，这是该患者群体的重要生活质量因素。

MONALEESA-2 和 PALOMA-2 的研究设计和人群确实存在差异。PALOMA-2 和 MONALEESA-2 均达到了无进展生存终点，获益幅度相似(分别为 HR = 0.58 和 HR = 0.56)。与 MONALEESA-2 相比，PALOMA-2 的对照组确实具有更短的中位无进展生存期(14.5 个月对 16 个月)，这可能代表了更高风险的人群。这反映在报告与先前(新)辅助治疗的无病间隔时间少于 12 个月的患者百分比中，约为 22%在 PALOMA-2 的每个手臂中，在 MONALEESA-2 的每个手臂中不到 5%。尽管如此，两项研究中各亚组的无进展生存获益是一致的。如前所述，PALOMA-2 使用 2:1 随机设计与 MONALEESA-2 研究中的 1:1 设计。鉴于它的早期批准，现在有一个大型数据集，具有使用 palbociclib 和芳香酶抑制剂的实际经验，表明该人群的总体生存率有所提高。

结束的想法

在雌激素受体阳性/HER2 阴性晚期和现在早期的乳腺癌中引入CDK4/6 抑制剂已经改变了该疾病的自然史。MONALEESA-2 是一项精心设计和实施的研究，增加了额外的证据。由于将这些药物纳入她们的治疗范式，女性的寿命更长。