PM8002临床试验治疗实体瘤

项目介绍

PM8002注射液是一款双特异性抗体药物，免疫和抗血管的双抗药物，同时发挥免疫抑制和抗血管生成的作用

招募实体瘤患者丨PM8002 双特异性抗体进行中适应症：实体瘤

项目用药：PM8002

年龄要求：18~75岁

招募人数：246

开展区域：北京/河南/湖北/江苏/吉林/辽宁/山东/上海/陕西/浙江/重庆

参加标准

1. 自愿参加临床研究;完全了解本研究并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;

2. 男性或女性，年龄 18 至75 岁(含边界值);

3. 经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者; 3.1 I 期剂量递增及初步剂量扩展研究或 IIa 期固定剂量研究：晚期恶性实体瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案; 3.2 IIa 期剂量扩展研究： 3.2.1 非鳞非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌，如既往病史中无已知的 EGFR 突变，或 ALK 基因融合阳性，或 ROS1 重排，受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展(如受试者在辅助治疗期间或之后 6 个月内复发，或在新辅助治疗期间或 6 个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗);如既往病史中已知 EGFR 突变，或 ALK 基因融合阳性，或 ROS1 重排，受试者必须经过标准靶向治疗后进展。受试者将分为 2 个队列接受 PM8002 治疗：1)既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列;2)既往接受过含有 PD-1 或 PD-L1 单/双抗治疗且 6 个月后进展的队列; 3.2.2 肝细胞癌：经组织学/细胞学证实或通过《原发性肝癌 诊疗规范(2019 年版)》进行临床诊断的，且不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌(非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断)。既往未接受过局部治疗(如射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等)者，或在接受局部治疗后治疗范围内的靶病 灶出现了符合 RECIST v1.1 的进展，则受试者有资格参与研究。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗。 3.2.3 肾细胞癌：经病理学检查证实患有肾细胞癌，伴有透明细胞组织学或肉瘤样组织学(肉瘤样分化，不考虑初始上皮细胞类型)特征，且不可手术切除的局部晚期或转移性肾细胞癌。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗。

4. 既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1 级(根据NCI CTCAE 5.0 版) 或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风 险的毒性除外;

5. 有充足的器官功能(开始研究治疗前 14 天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子 等医学支持的情况下)，定义如下： 5.1) 血液系统： 5.1.1) 中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L; 5.1.2) 血小板计数(PLT)≥100×109/L; 5.1.3) 血红蛋白(Hb)≥90 g/L; 5.2) 肝功能： 5.2.1) 总胆红素(TBIL)≤1.5×正常上限(ULN)，Gilbert 病患者应≤3×ULN; 5.2.2) 谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)≤3×ULN(在 IIa 期剂量扩展研究中，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN);碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN(骨转移受试者，ALP≤5×ULN); 5.3) 肾功能： 5.3.1) 血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50 ml/min(Cockcroft-Gault 公式： ([140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dL))) (肌酐单位换算：1 mg/dL =88.4 μmol/L); 5.3.2) 尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行 24 h 尿蛋白定量检查， 如 24 h 尿蛋白定量<1 g，则可以接受; 5.4) 凝血功能： 未接受抗凝治疗者：国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT) 应≤1.5×ULN;肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN;

6. 体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1;

7. 预期生存期≥12 周;

8. 根据RECIST 1.1 标准，受试者至少有 1 个既往未经局部治疗的可测量病灶 [可接受位于既往局部治疗区域，但之后根据RECIST 1.1 标准确认发生了PD 的可测量病灶; 不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶](仅适用于 I 期 初步剂量扩展研究、IIa 期剂量扩展研究、固定剂量研究);

9. 有生育能力的女性受试者开始研究治疗前 7 天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);

10. 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后 6 个月内，保持禁欲或采 取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子;

11. 受试者须提供可用于 PD-L1 分析的肿瘤组织标本，需为开始本研究治疗前 24 个月内的归档标本，或在开始研究治疗前 28 天内采集的新鲜活检标本(不接受骨活检标本)(本项要求仅适用于 IIa 期;对于 I 期，建议尽量获得受试者的肿瘤组织标本)。

排除标准

1. 严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的研究药物)过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏;

2. 高血压危象或高血压脑病病史;

3. 软脑膜炎病史;

4. 无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史;

5. 具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据; 5.1) 颅内出血或脊髓内出血病史; 5.2) 肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者(如中央型肺鳞癌); 5.3) 开始研究治疗前 6 个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾 病(如需手术修复的主动脉瘤); 5.4) 筛选前 1 个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血; 5.5) 开始研究治疗前 2 周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗(低分子量肝素除外); 5.6) 开始研究治疗前 10 天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林(>325 mg/天)、 氯吡格雷(>75 mg/天)、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等; 5.7) 开始研究治疗前 7 天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置;

6. 目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除非是局部放疗引起;

7. 目前有活动性结核;

8. 开始研究治疗前 6 个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗(如 CD137 激动剂)，或使用过免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、 PD-L1、LAG3 单/双抗等)(IIa 期针对 NSCLC 的扩展研究中，可接受既往使用过含 有 PD-1 或 PD-L1 单/双抗治疗且 6 个月后进展的受试者);

9. 既往接受免疫治疗时，出现过≥3 级 irAE;

10. 既往接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3 级毒性(发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外);

11. 在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物： 11.1) 开始研究治疗前 28 天之内进行过大手术(注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变;若间皮细胞屏障(如胸膜腔、腹膜、脑膜)被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术、中枢静脉导管通路置入不属于大手术)或有未愈合的伤口、溃疡或骨折。 11.2) 开始研究治疗前 28 天内接种减毒活疫苗。 11.3) 开始研究治疗前 28 天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治 疗等抗肿瘤治疗，或接受过任何其他未上市研究药物的治疗;以下情况也需排除： 开始研究治疗前 6 周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗;开始研究治疗前 2 周或 药物的 5 个半衰期内(以时间长者为准)接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物 治疗;开始研究治疗前 2 周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗; 11.4) 开始研究治疗前 28 天内接受过全身免疫刺激剂治疗(如 IFN-α、IL-2)或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内(取二者中较长者); 11.5) 开始研究治疗前 2 周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗; 11.6) 开始研究治疗前 2 周内接受过免疫抑制药物治疗(如皮质类固醇、环磷酰胺、 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗 TNF-α 药物)，以下情况除外：急性低剂量全身免疫抑制药物治疗;短时间(≤7 天)、剂量不高于 10 mg/d 强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况;局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇;

12. 已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统(CNS)转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固 醇 8 周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究;

13. 存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发(包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医 学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1 型糖尿病;无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发];只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症;童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预;或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者);

14. 开始研究治疗前 5 年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌);

15. 开始研究治疗前 6 个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥II 级的心功能不全;

16. 开始研究治疗前 6 个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史;

17. 目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;

18. 开始研究治疗前，存在： 18.1) 先天性长 QT 综合征 18.2) 使用心脏起搏器 18.3) 左室射血分数(LVEF)<50% 18.4) QTcF 间期>480 msec(QTcF=QT/(RR^0.33)) 18.5) 心肌肌钙蛋白 I 或 T >2.0 ULN 18.6) 控制不佳的糖尿病(空腹血糖≥13.3 mmol/L) 18.7) 控制不佳的高血压(收缩压≥150 mmHg 和/或舒张压≥95 mmHg);

19. 在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C(经研究者判断，因 肿瘤原因导致的发热可以入组);

20. 已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史;

21. 已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

22. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等;

23. 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征(艾滋病);

24. 梅毒抗体阳性;

25. HBsAg 阳性或HBcAb 阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL; HCV-Ab 阳性，且HCV-RNA 高于研究中心检测下限;

26. 经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对 于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的;

27. 预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗;

28. 处于孕期或哺乳期的女性;

29. 其它研究者认为不适合参加本研究的情况。