培美替尼临床效果数据

培美替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，Pemazyre之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。

临床数据

1期临床实验数据

在第一阶段剂量递增研究中，(化合物38，INCB054828)在1-20毫克的剂量范围内表现出剂量依赖性药代动力学，终末半衰期为15小时，支持每日一次给药。

在RP2D观察到FGFR信号传导的持续抑制为13.5毫克，每天一次。在一项开放标签单臂二期研究中，在107名患有局部晚期或转移性胆管癌的患者中，这些患者的FGFR2融合或重排在至少一次先前治疗后病情有所进展，38名患者在接受培美替尼治疗后获得客观缓解(13.5毫克，每天一次，2周开始/1周结束)。大多数患者在治疗后显示出肿瘤缩小的迹象，最常见的不良事件是高磷血症。

获批数据

培美替尼 NDA提交是基于一项II期开放性、单臂、多中心研究(CIBI375A201，NCT04256980)的结果。该研究在既往接受过至少一线系统治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中开展，评估了培美替尼的疗效和安全性。该研究是在国外开展的FIGHT-202研究(INCB 54828-202,NCT02924376)的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会(IRRC)根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率(ORR)。

FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者，接受培美替尼 13.5mg口服治疗。结果显示，培美替尼治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%(n=40;95%CI:27.9%,46.9%)，包括4例完全缓解(CR=3.7%)和36例部分缓解(PR=33.3%)，中位缓解持续时间(DOR)为8.1个月(95%CI:5.7,13.1)、中位无进展生存期(PFS)为7.0个月(95%CI:6.1,10.5)、中位总生存期(OS)达17.5个月(95%CI:14.4,22.9);有反应者vs无反应者的mOS分别为30.1 vs 13.7个月。

中国患者数据

本研究是一项II期、开放、单臂、多中心、评价培美替尼在既往接受过至少一种系统性治疗失败、成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合或重排阳性的中国晚期胆管癌患者中的疗效和安全性的研究，为FIGHT-202研究(INCB 54828-202,NCT02924376)的国内桥接试验。

研究结果显示，在30例可评价疗效的受试者中，15例经IRC评估得到确认反应，ORR为50%。中位随访5.13个月时，12例患者仍处于病情缓解中，中位缓解持续时间(DOR)尚未达到(95%CI:3.4，NR)，至数据截止日期，无进展生存期(PFS)数据尚未成熟，仅有6例发生PFS事件，疾病控制率(DCR)为100%(95%CI:88.4%，100%)。

安全性方面，两个阶段的34名受试者均纳入安全性分析。截至数据截止日期，每个受试者至少经历了1次治疗相关的不良事件(TRAE)，最常见的TRAE是高磷血症(73.5%)、口干(55.9%)和脱发(50.0%)，14.7%的TRAE为3级或更高。3名受试者出现了SAEs，分别为直肠息肉、肝功能异常和胆管感染。没有因TRAE而停止治疗和死亡。