奥拉帕利在 mCRPC 中保持优于恩杂鲁胺或阿比特龙的益处

在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，当新的激素药物 (NHA) 单独而不是联合检查时，仍发现奥拉帕尼 (Lynparza) 比恩杂鲁胺 (Erleada) 或醋酸阿比特龙 (Zytiga) 产生更大的临床益处，根据 2021 年 AUA 年会期间提交的第 3 期 PROfound 试验 (NCT02987543) 的额外数据。1

奥拉帕尼组的中位放射学无进展生存期 (rPFS) 分别为 7.4 个月和 3.5 个月(风险比 [HR]，0.35;95% CI，0.24-0.51)，阿比特龙组为 3.6 个月(HR，0.33;95% CI，0.21) -0.52) 与恩杂鲁胺。此外，奥拉帕尼的中位 OS 为 19.1 个月，而阿比特龙为 14.5 个月(HR，0.72;95% CI，0.48-1.11)，恩杂鲁胺为 14.9 个月(HR，0.65;95% CI，0.43-1.03)。

此外，试验结果表明，顺序使用 NHA 和奥拉帕尼的益处有限，这表明在治疗顺序的早期给予奥拉帕尼可能是有益的。

“如果有的话，连续使用 NHA 对 rPFS 几乎没有好处，而且这种做法实际上可能是有害的，因为它会延迟使用更有效的治疗方法，”泌尿外科教授兼主席 Fred Saad 医学博士说。以及蒙特利尔大学医院中心泌尿生殖肿瘤科主任。“鉴于可用的治疗选择在适当的患者群体中使用时可能更好，因此需要重新考虑开出二线 NHA 的做法。”

PROfound 是第一个在 mCRPC 患者中进行的 PARP 抑制剂阳性 3 期试验;这也是在 NHA 后治疗环境中进行的第一个 3 期试验。该试验招募了确诊的 mCRPC 患者，这些患者在之前的 NHA 治疗中经历了疾病进展。患者必须在同源重组修复 (HRR) 中具有直接或间接作用的至少 1 个符合条件的基因发生改变。根据先前接受的紫杉烷治疗和可测量的疾病对患者进行分层。

该研究的队列 A 招募了 245 名患有BRCA1、BRCA2或ATM突变的患者，他们以 2:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 的奥拉帕尼(n = 162)或恩杂鲁胺或阿比特龙(n = 83)。队列 B 招募了 142 名有其他改变的患者，并将他们以 2:1 的比例随机分配至相同剂量/时间表的奥拉帕利组 (n = 94) 或恩杂鲁胺或阿比特龙 (n = 48)。

队列 A 的主要终点是根据 RECIST v1.1 标准、前列腺癌工作组 3 标准和盲法独立中央审查的 rPFS。次要终点包括队列 A 中确认的放射学总体反应率、队列 A 和 B 中的 rPFS、队列 A 中前列腺特异性抗原 (PSA) 进展的时间和队列 A 中的 OS。

在两组中，64.1% 的患者之前使用过紫杉醇，23.2% 的患者在初始诊断时患有转移性疾病，57% 的患者在基线时患有可测量的疾病。此外，31.5% 仅有骨转移，33.5% 有内脏转移，29.0% 有其他转移。中位基线 PSA 为 87.55 μg/L，94.8% 的患者的 ECOG 体能状态为 0 至 1。

与医生选择恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕利显着延长了BRCA1、BRCA2和ATM改变的患者的 rPFS 和 OS，这些患者的疾病在既往 NHA 中进展。

该试验的较早数据显示，奥拉帕利的中位 rPFS 为 7.4 个月，而对照组为 3.6 个月，后者具有恩杂鲁胺和阿比特龙的综合数据(HR，0.34;95% CI，0.25-0.47;P < .001)。研究组和对照组的中位 OS 分别为 19.1 个月和 14.7 个月(HR，0.69;95% CI，0.50-0.97;P = .02)。此外，奥拉帕利组 43.1% 的患者有 PSA 反应，而对照组为 7.8%。

还发现 Olaparib 改善了多项临床和患者报告的结果，因此，PARP 抑制剂被 FDA 批准用于 mCRPC 患者，并符合恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后 HRR 基因的改变。

在 2021 年 AUA 年会上公布了其他结果。具体而言，针对关键基线特征(例如先前紫杉烷使用情况、初始诊断时的转移性疾病、疾病部位、可测量疾病、中位 PSA 和 ECOG 体能状态)进行调整的多变量分析对奥拉帕尼的疗效没有影响。 rPFS 和操作系统。

调整后的分析显示，rPFS 的 HR 为 0.33(95% CI，0.23-0.47);在主要分析中为 0.34(95% CI，0.25-0.47)。调整后的分析表明 OS 的 HR 为 0.68(95% CI，0.45-1.04);在主要分析中为 0.64(95% CI，0.43-0.97)。

使用奥拉帕利的队列 A 中 PSA 相对于基线的最佳百分比变化为 43.1%，而对照组为 7.8%。这些数据表明 PSA 相对于基线的最佳百分比变化不受 NHA 序列的影响。

“已知 20% 到 25% 的 mCRPC 患者在 HRR 中起作用的基因中存在有害改变，”Saad 说。“因此，定期检测患者的 HRR 基因改变将使患者能够考虑进行特定治疗，从而对患者的预后产生真正的影响。”

Saad 表示，联合疗法可能建立在 PROfound 中取得的疗效的基础上，并且高度期待 3 期 PROpel 试验 (NCT03732820) 的结果。