阿培利司单药治疗 PI3K 改变、预处理的晚期乳腺癌

抽象的

关于 α 亚基特异性 PI3K 抑制剂 alpelisib 在晚期雌激素受体阳性 (ER + ) HER2 -和三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗中的益处的知识有限。我们对晚期 PI3K 通路突变 ER + HER2 -和 TNBC患者进行了 alpelisib 单药治疗的 II 期多队列研究。在意向治疗 ER +队列中，总体反应率为30%，临床受益率为36%。PI3K 通路突变循环肿瘤 DNA (ctDNA) 水平从基线到第 8 周的下降与部分缓解、临床获益和无进展生存期改善显着相关 [HR 0.24; 95% 置信区间 (CI), 0.083–0.67, P = 0.0065]。血浆中ESR1基线突变的检测也与临床获益和无进展生存期改善相关(HR 0.22;95% CI，0.078-0.60，P = 0.003)。

意义：

阿培利司Alpelisib 单药疗法在经过大量预处理的PIK3CA突变的 ER +乳腺癌中显示出疗效。治疗期间血浆中的PIK3CA突变动态和基线时血浆中检测到的ESR1突变是预测从 alpelisib 获益的候选生物标志物，突出了 ctDNA 检测在这种情况下的实用性。

介绍

PI3K 通路是一种古老的信号通路，存在于所有真核多细胞生物中 ( 1 )。从发现生长因子信号传导和癌蛋白调节质膜脂质肌醇的磷酸化 ( 2-4 ) 开始，PI3K 信号传导下游的受体偶联酪氨酸激酶、Ras 家族 GTP 酶和 G 蛋白偶联受体的多种功能已被阐明(5)。I 类 PI3K 信号传导对细胞生长、代谢和存活具有广泛影响，并且在免疫细胞发育中发挥更特殊的作用 ( 5 )。它是早期和晚期癌症中最常被破坏的途径之一，特别是通过PIK3CA中的功能获得突变基因，编码 IA 类 p110α 催化亚基，以及PTEN的功能丧失改变( 6, 7 )。在乳腺癌中，PI3K 通路的改变发生在大约 40% 的激素受体阳性 HER2 阴性 (ER + HER2 – ) 肿瘤和 20% 的三阴性癌症 (TNBC) 中，无论分期如何 ( 7-11 )。

在实体瘤中，靶向 PI3K 通路最近在临床上使用 α-亚基特异性抑制剂如 alpelisib ( 12 ) 取得了成功。随机 III 期 SOLAR-1 试验比较了 alpelisib 联合氟维司群与单用氟维司群治疗既往内分泌治疗进展后的晚期激素受体阳性乳腺癌患者 ( 13 )。Alpelisib 提高了携带通过肿瘤测序或循环肿瘤 DNA (ctDNA) 确定的PIK3CA突变的患者的无进展生存期 (PFS)，从而导致 FDA 在该人群中获得批准 ( 14 )。相反，缺乏PIK3CA的肿瘤没有益处突变。发现用 ctDNA 检测突变是一种有效的筛查策略 ( 15 )。

在这一令人鼓舞的证据表明，针对通常改变的信号通路是有效的，几个问题仍然存在。首先，alpelisib 在后期治疗中的疗效特征很差，特别是在临床内分泌治疗耐药或获得性ESR1突变的情况下 ( 16, 17 )。这一点尤其重要，因为 alpelisib 治疗可能会带来具有挑战性的毒性 ( 13, 18 )。在与 SOLAR-1 相比，先前治疗暴露范围更广的患者群体中，较小的早期研究已经测试了 alpelisib 与内分泌治疗的组合，结果不一 ( 19, 20)。其次，对于 alpelisib 诱导的葡萄糖失调和高胰岛素血症可能通过胰岛素/IGF 信号传导恢复 PI3K 活性的担忧尚未在临床前研究之外进行研究 ( 21, 22 )。最后，尽管 PI3K 通路中的基因组异常在 TNBC 中不太常见，但该通路在转录和蛋白质组水平上高度激活，为该亚型中的 PI3K 抑制提供了基本原理 ( 8, 23 )。为了探索这些问题，我们进行了 alpelisib 单药治疗晚期 ER + HER2的 II 期多队列研究-乳腺癌和 TNBC，具有丰富的相关研究，包括肿瘤基因组和 ctDNA 谱以及代谢生物标志物和 F-18 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 的分子成像。

结果

从 2015 年 8 月到 2019 年 10 月，共招募了 43 名患者，其中 33 名在 ER + HER2 -队列中，10 名在 TNBC 队列中。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院指南确定雌激素受体和 HER2 状态 ( 24 )。研究模式如图1A所示，试验参与者的性格如图 1B所示。在 ER + HER2的 33 名患者中-队列中，28 名患者可评估，其中 4 名因不良事件退出，1 名因疾病进展而退出反应评估。在 10 名患者的 TNBC 队列中，2 名由于临床进展在第一次肿瘤评估之前停止了试验治疗，剩下 8 名患者可评估。