印度格伦马克依维莫司(飞尼妥/Afinitor)说明书

依维莫司(飞尼妥)说明书

通用名称：依维莫司

商品名称：飞尼妥

制药商：　格伦马克制药公司(Glenmark Pharmaceuticals)

全部名称：依维莫司,飞尼妥,Everolimus,Afinitor

为什么要开这种药?

依维莫司(Afinitor)用于治疗已经用其他药物治疗失败的晚期肾细胞癌(RCC;从肾脏开始的癌症)。依维莫司 (Afinitor) 还用于治疗某种类型的晚期乳腺癌，该乳腺癌已经至少用一种其他药物治疗过。依维莫司(Afinitor)也用于治疗某种类型的胰腺癌、胃癌、肠癌或肺癌，这些癌症已经扩散或进展且无法通过手术治疗。依维莫司(Afinitor)还用于治疗结节性硬化症(TSC;一种导致肿瘤在许多器官中生长的遗传疾病)患者的肾脏肿瘤。依维莫司(Afinitor 和 Afinitor Disperz)也用于治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA;一种脑肿瘤)成人和 1 岁及以上患有 TSC 的儿童。依维莫司(Afinitor Disperz)还与其他药物一起用于治疗成人和 2 岁及以上患有 TSC 的儿童的某些类型的癫痫发作。依维莫司 (Zortress) 与其他药物一起使用，以防止某些接受肾移植的成年人发生移植排斥(接受器官的人的免疫系统对移植器官的攻击)。依维莫司属于一类称为激酶抑制剂的药物。依维莫司通过阻止癌细胞繁殖和减少癌细胞的血液供应来治疗癌症。依维莫司通过降低免疫系统的活性来防止移植排斥。依维莫司(Afinitor Disperz)还与其他药物一起用于治疗成人和 2 岁及以上患有 TSC 的儿童的某些类型的癫痫发作。依维莫司 (Zortress) 与其他药物一起使用，以防止某些接受肾移植的成年人发生移植排斥(接受器官的人的免疫系统对移植器官的攻击)。依维莫司属于一类称为激酶抑制剂的药物。依维莫司通过阻止癌细胞繁殖和减少癌细胞的血液供应来治疗癌症。依维莫司通过降低免疫系统的活性来防止移植排斥。依维莫司(Afinitor Disperz)还与其他药物一起用于治疗成人和 2 岁及以上患有 TSC 的儿童的某些类型的癫痫发作。依维莫司 (Zortress) 与其他药物一起使用，以防止某些接受肾移植的成年人发生移植排斥(接受器官的人的免疫系统对移植器官的攻击)。依维莫司属于一类称为激酶抑制剂的药物。依维莫司通过阻止癌细胞繁殖和减少癌细胞的血液供应来治疗癌症。依维莫司通过降低免疫系统的活性来防止移植排斥。依维莫司 (Zortress) 与其他药物一起使用，以防止某些接受肾移植的成年人发生移植排斥(接受器官的人的免疫系统对移植器官的攻击)。依维莫司属于一类称为激酶抑制剂的药物。依维莫司通过阻止癌细胞繁殖和减少癌细胞的血液供应来治疗癌症。依维莫司通过降低免疫系统的活性来防止移植排斥。依维莫司 (Zortress) 与其他药物一起使用，以防止某些接受肾移植的成年人发生移植排斥(接受器官的人的免疫系统对移植器官的攻击)。依维莫司属于一类称为激酶抑制剂的药物。依维莫司通过阻止癌细胞繁殖和减少癌细胞的血液供应来治疗癌症。依维莫司通过降低免疫系统的活性来防止移植排斥。

该怎么用这个药?

依维莫司有口服片剂和悬浮在水中口服的片剂。当服用依维莫司治疗 TSC 患者的肾肿瘤、SEGA 或癫痫发作时;碾压混凝土;或乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肠癌或肺癌，通常每天服用一次。当服用依维莫司以防止移植排斥时，通常每天服用两次(每 12 小时一次)与环孢菌素同时服用。依维莫司应始终与食物一起服用或始终不与食物一起服用。每天大约在同一时间服用依维莫司。仔细按照处方标签上的说明进行操作，并请您的医生或药剂师解释您不理解的任何部分。完全按照指示服用依维莫司。不要服用更多或更少，或服用次数超过医生规定的次数。

依维莫司片采用单独的泡罩包装，可以用剪刀打开。在准备吞下泡罩包装之前，请勿打开泡罩包装。

您应该服用依维莫司片或依维莫司片口服混悬液。不要同时服用这两种产品。

用一整杯水吞下药片;不要分裂、咀嚼或压碎它们。不要服用已经压碎或破碎的药片。如果您无法吞下整片药片，请告诉您的医生或药剂师。

如果您正在服用口服混悬液 (Afinitor Disperz) 片剂，则必须在使用前将它们与水混合。不要将这些药片整个吞下，也不要将它们与果汁或除水以外的任何液体混合。在计划使用前 60 分钟不要准备混合物，如果 60 分钟后不使用，请将其丢弃。请勿在用于准备或食用食物的表面上准备药物。如果您要为其他人准备药物，您应该戴上手套以防止接触药物。如果您怀孕或计划怀孕，您应该避免为其他人准备药物，因为接触依维莫司可能会伤害您未出生的婴儿。

您可以在口服注射器或小玻璃杯中混合用于口服混悬液的片剂。要在口腔注射器中制备混合物，请从 10 mL 口腔注射器中取出柱塞，并将规定数量的药片放入注射器的针筒中，不要破坏或压碎药片。您一次最多可以在注射器中制备 10 mg 依维莫司，因此如果您的剂量大于 10 mg，则需要在第二个注射器中制备。更换注射器中的柱塞，将大约 5 mL 水和 4 mL 空气吸入注射器中，然后将注射器放入容器中，尖端朝上。等待 3 分钟，让药片进入悬浮状态​​。然后拿起注射器轻轻上下转动五次。将注射器放入患者口中并推动柱塞给药。患者吞下药物后，用 5 mL 水和 4 mL 空气重新填充同一注射器，并旋转注射器以冲洗掉注射器中的任何颗粒。将这种混合物给患者以确保他或她接受了所有的药物治疗。

要在玻璃杯中制备混合物，请将规定数量的药片放入容量不超过 100 毫升(约 3 盎司)的小玻璃杯中，不要压碎或弄碎药片。您一次最多可以在一杯中制备 10 毫克的依维莫司，因此如果您的剂量大于 10 毫克，则需要在第二杯中制备。在玻璃杯中加入 25 毫升(约 1 盎司)水。等待 3 分钟，然后用勺子轻轻搅拌混合物。让患者立即喝下整个混合物。再向玻璃杯中加入 25 mL 水，并用同一勺子搅拌以冲洗掉仍留在玻璃杯中的任何颗粒。让患者饮用这种混合物以确保他或她接受了所有的药物治疗。

您的医生可能会在您的治疗期间根据您的血液检查结果、您对药物的反应、您经历的副作用以及您与依维莫司一起服用的其他药物的变化来调整您的依维莫司剂量。如果您服用依维莫司来治疗 SEGA 或癫痫发作，您的医生不会每 1 至 2 周调整一次剂量，如果您服用依维莫司以防止移植排斥，您的医生不会经常调整您的剂量每 4 到 5 天。如果您遇到严重的副作用，您的医生可能会停止您的治疗一段时间。与您的医生讨论您在依维莫司治疗期间的感受。

1.依维莫司适应症

依维莫司适用于治疗以下患者：

(1)既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

(2)不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。

(3)需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症(TSC)相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤(SEGA)成人和儿童患者。

2.依维莫司用法用量

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤

依维莫司推荐剂量：

本品的推荐剂量为10mg每日一次。

本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用。

3.依维莫司不良反应

非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。

4.飞尼妥禁忌

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿(例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。

5.飞尼妥药理毒理

(1)药理毒理

一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩;大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加;猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化;大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。

使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。

幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

遗传毒性：体外试验(Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验)和体内试验(小鼠骨髓微核试验)结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。

生殖毒性：雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时(该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内)精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形(如胸骨裂)的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。

致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

(2)药理作用

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 (S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低，从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

6.飞尼妥药代动力学

(1)吸收

晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。

食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量(AUC)的22°%，降低Cmax 54°%。低脂餐降低AUC 32°%，降低Cmax 42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

(2)分布

依维莫司的血液-血浆浓度比(在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性)为17%-73%。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

(3)代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。

在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

(4)排泄

尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

(5)稳态药代动力学

晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

7.飞尼妥临床应用

依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。

与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。

依维莫司由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。

8.飞尼妥贮藏

30℃以下贮藏。避光、防潮。避免儿童误取。