诺华肺癌新药capmatinib (Tabrecta,卡马替尼)治疗MET突变晚期肺癌

2020年5月美国食品与药物管理局(FDA)宣布核准诺华(Novartis)的标靶药卡马替尼Tabrecta (capmatinib)，该药物是FDA首款批准的，针对具有MET突变的非小细胞肺癌。

MET常见的标靶药物有德国默克(Merck KGaA)的tepotinib、AstraZeneca 和ChiMed 的savolitinib 以及诺华(Novartis)的capmatinib。

肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是精准治疗得到很好体现的一个瘤种。自2003年标靶治疗元年开始，从常见靶点EGFR，再到少见靶点ALK、ROS1和MET，NSCLC的靶向治疗经历了长足的发展。近几年，MET突变是非小细胞肺癌的治疗成为研究热点。

间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor, MET)的讯号通路异常活化会造成肿瘤细胞的增殖和转移。MET基因是非小细胞肺癌的一种重要肿瘤驱动基因，针对MET 14突变的标靶治疗药物给MET突变晚期肺癌患者带来新的希望。

在MET这个基因突变这个层面上，目前研究最多的就是MET 14跳跃性突变和MET续发性抗药这两个领域。

对于非小细胞肺癌的MET外显子14跳跃性突变，是获美国FDA核准的第一个MET抑制剂，该药的核准是根据GEOMETRY mono-1的研究，该研究中capmatinib无论在初次治疗患者还是过去已经使用其他治疗的患者，都取得了非常好的疗效。卡马替尼Capmatinib在第一线治疗的患者取得很好疗效，有效率达67.9%，中位无疾病恶化时间(PFS )有12.4个月，整体存活时间(OS)更是达到20.8个月。而GEOMETRY mono-1研究是针对MET 外显子14跳跃性突变的非小细胞肺癌样本量最大的临床研究。卡马替尼Capmatinib是目前全球第一个经过多个临床试验组验证的治疗非小细胞肺癌具备MET 外显子14跳跃性突变的药物。

针对其他MET基因异常如扩增、重排等的标靶治疗陆续研发中。针对MET这个靶点，标靶药物应该会有更多用武之地。

非小细胞肺癌的MET基因变异形式包括有突变、扩增、重排和过度表达，其中以第14号外显子跳跃性突变和MET基因扩增的发展成标靶治疗的价值较大。对于非小细胞肺癌有MET基因扩增的拷贝数高者使用标靶治疗的效果不错，拷贝数不是很高者用标靶治疗的获益仍有待讨论。对于第14号外显子跳跃性突变，从原来的多靶点的标靶抑制剂到现在的单靶点的抑制剂，例如卡马替尼capmatinib、tepotinib等，确实让医界看到了非常好的治疗获益，尤其是单一靶点的药物具有精准医疗、高效能低毒性的特点。

而卡马替尼capmatinib是精准的MET突变的抑制剂，在MET 第14号外显子跳跃性突变用于非小细胞肺癌的治疗中表现出非常好的抗肿瘤活性。GEOMETRY mono-1研究中，capmatinib在初次治疗患者还是过去已经使用其他治疗的患者的治疗反应率分别达到67.9%和40.6%，中位整体存活时间分别为20.8个月和13.6个月。就安全性来看，副作用主要表现在消化道反应如恶心呕吐以外周边水肿，通过减量和暂停用药的作法，让患者基本上是可以耐受，总体来说耐受性良好，体现了精诊治疗的高效、低毒特点。

在亚洲的非小细胞肺癌中，EGFR突变占比较高，达30%~40%。MET基因作为续发/共同性的驱动基因，在EGFR标靶抗药后，有5%~20%的患者会出现MET基因扩增的旁路活化，这是EGFR标靶抗药的重要原因之一。对于这部分患者，如何开发新的治疗是临床破切需要解决的问题。目前有这样的临床研究，以EGFR标靶药物搭配capmatinib治疗在EGFR标靶抗药且有MET基因扩增的患者，在MET基因拷贝数≥ 6的患者，这种联合治疗可以观察到治疗反应率有47%，疗效令人欣喜的。2021年ASCO年会上发表的最新公布的研究数据显示，中位整体存活时间超过了1年，达到13.9个月，整体耐受性良好。2021年ESMO大会上更新的安全性数据更进一步证实了EGFR标靶药物搭配卡马替尼capmatinib治疗在MET失调的肺癌中的患者可耐受性。

除了EGFR标靶抗药且有MET基因扩增外，MET原发突变的患者，以EGFR标靶药物搭配卡马替尼capmatinib治疗应该可以提高EGFR标靶原有的疗效、克服标靶抗药将会是一个非常有效的途径，未来的应用前景非常广阔。从现有数据来看，这种联合治疗确实能够较EGFR-标靶药更能提高有效率。至于何时是使用联合时机等具体策略，值得在未来的研究中进一步探讨。

但最重要的是如何找出MET基因拷贝数扩增、MET 第14号外显子跳跃性突变等，才是标靶药物正确使用的先机，所以精准准检测寻找靶点是最重要的基础。对那些是少见的突变个人来说都是无价的，由于是肺癌人数众多，虽然即使这些突变的发生率低，精准检测更是开展肺癌治疗最重要的基本动作，在诊断肺癌时，怎样利用好患者的有限标本、通过合适的检测方法找到罕见的基因突变就显得非常重要。