Olaparib Rechallenge 改善先前用 PARP 抑制治疗的复发性卵巢癌的 PFS

根据 3 期 OReO/ENGOT Ov-38 的结果，无论BRCA状态如何，在对铂类化疗有反应后重新使用维持奥拉帕尼 (Lynparza) 显着改善了经过大量预处理的复发性卵巢癌患者的无进展生存期 (PFS) (NCT03106987) 在 2021 年 ESMO 大会期间提交的研究。1

数据显示，在BRCA突变型卵巢癌患者队列中，中位 PFS 从接受安慰剂的患者的 2.8 个月提高到随机接受奥拉帕利再次治疗的患者的 4.3 个月(HR，0.57;95% CI，0.37-0.87;P = .022)。在非BRCA突变队列中，再次使用奥拉帕尼组的中位 PFS 从安慰剂组的 2.8 个月提高到奥拉帕尼组的 5.3 个月(HR，0.43;95% CI，0.26-0.71;P = .0023)。

法国巴黎 ARCAGY-GINECO 的 Eric Pujade-Lauraine 医学博士、博士在会议期间的虚拟演示中说，这些数据首次证明了 PARP 抑制剂再激发对铂类敏感复发性卵巢癌患者的益处。

“在BRCA突变和非BRCA突变队列中，一部分患者从维持奥拉帕尼再治疗中获得了临床相关的长期益处，”他说。

尽管大多数新诊断或铂类敏感的复发性卵巢癌患者对 PARP 抑制剂作为维持治疗取得了长期反应，但其中大多数会复发。尚不清楚 PARP 抑制剂复发的患者在对铂类化疗有反应后是否会从再激发的 PARP 抑制剂治疗中获益。

OReO/ENGOT Ov-38 是一项 3 期、随机、双盲试验，招募了 220 名非粘液性铂敏感复发性卵巢癌患者，这些患者接受了 1 线 PARP 抑制剂维持治疗，并且对他们最近的铂类化疗有反应. 纳入了两个队列，一个BRCA突变队列(n = 112)和一个非BRCA突变队列(n = 108)，这两个队列都以 2:1 的比例随机分配至 300 mg 的奥拉帕利(如果 300 mg 为 250 mg，则为 250 mg)。以前不能耐受)或安慰剂直到进展。

符合条件的患者必须对他们最近的铂类治疗方案有完全缓解 (CR) 或部分缓解，或者手术后没有疾病证据，CA-125 水平没有升高。的BRCA -mutant队列必须有一线化疗后现有PARP抑制剂暴露至少18个月，或之后二线或化疗后至少12个月。对于非BRCA突变队列，需要在前线化疗后至少 12 个月或在二线或后线化疗后至少 6 个月预先暴露 PARP 抑制剂。

患者按既往贝伐单抗 (Avastin) 和 3 次或更少或至少 4 次之前的基于铂的化疗线进行分层。主要终点是研究者评估的 PFS;次要终点是到 RECIST/CA-125 进展或死亡的时间、到第一次和第二次后续治疗或死亡的时间、到停止治疗或死亡的时间、总生存期、健康相关的生活质量和安全性。

在BRCA突变队列中，奥拉帕利组的中位年龄为 58.5 岁(范围，37-80)，安慰剂组为 61.5 岁(范围，44-87)。每组 42% 的患者之前接受过 3 种化疗，而奥拉帕利和安慰剂组分别有 23% 和 21% 的患者接受过 4 种以上的化疗。35% 的奥拉帕利组和 42% 的安慰剂组曾接受过 4 种以上的铂类化疗。进入研究前对铂类化疗的最佳反应是奥拉帕利组和安慰剂组的 CR 分别为 20% 和 34%。

在非BRCA突变队列中，奥拉帕利组的中位年龄为 66.5 岁(范围，29-81)，安慰剂组为 62.5 岁(范围，43-77)。分别有 28% 和 22% 的患者接受过 4 线以上的任何既往化疗，32% 和 31% 的患者分别接受过至少 4 线基于铂的化疗。进入研究前对铂类化疗的最佳反应是 26% 的奥拉帕利组和 31% 的安慰剂组获得 CR。

在BRCA突变队列中，先前 PARP 抑制剂治疗的中位持续时间范围为 18.3 至 21.2 个月，在非BRCA突变队列中为 12.4 至 12.6 个月。BRCA突变队列中 61 % 的先前 PARP 抑制剂暴露持续时间至少为 18 个月，53% 至 57% 的非BRCA突变队列的 PARP 抑制剂暴露持续时间至少为 12个月。

在BRCA突变和非BRCA突变队列中给予的先前 PARP 抑制剂是奥拉帕利(分别为 91% 对 21.5%)、尼拉帕利(Zejula;4.5% 对 61%)、rucaparib(Rubraca;3% 对 13.5%)、 veliparib(0% 对 2%)、盲法治疗(0% 对 3.5%)和安慰剂(各 1.5%)。

同源重组缺陷 (HRD) 状态在约 40% 的非BRCA突变队列中呈阳性，而该队列中多达四分之一的患者的 HRD 状态未知。

在BRCA突变队列中，奥拉帕利组 9% 的患者和安慰剂组 3% 的患者正在接受治疗;在非BRCA突变队列中，这些百分比分别为 29% 和 17%。BRCA突变组中大约 60% 的患者停止了研究，其中 90% 是由于死亡。非BRCA突变组中有 28% 的患者停药，67%(奥拉帕利组)和 73%(安慰剂组)因死亡而停药。

Pujade-Lauraine 说：“一部分患者在 olaparib 组中获得了长期益处，”因为随机化后 12 个月的BRCA突变队列的 PFS 率为19%，在 olaparib 组中为 0%，而在安慰剂组中为 0% .

在非BRCA突变队列中，“再次观察到长期获益——奥拉帕利组 14% 的患者 [在 12 个月时] 没有疾病进展，而安慰剂组为 0%，”他补充道。在探索性分析中，无论 HRD 状态如何，奥拉帕尼在非BRCA突变队列中的获益似乎是一致的。

在两个队列中，奥拉帕利的 PFS 获益在亚组中均被观察到，并且与 HRD 状态无关。Pujade-Lauraine 说，没有观察到新的安全信号，并且由于不良事件导致的停药率很低。

Clare L. Scott，MBBS 博士，澳大利亚墨尔本大学妇科癌症主席，作为摘要的讨论者，他说 OReO/ENGOT Ov-38 的结果提供了一些规则来确定哪些患者会受益之前的 PARP 抑制剂暴露。

“除了在开始研究之前接受短期治疗的患者外，所有临床组似乎都受益，但实际上我们需要定义从替代疗法或联合 PARP 抑制剂疗法中受益的分子组，”斯科特说。