deucravacitinib在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中的疗效和安全性

酪氨酸激酶 2 (TYK2) 是一种细胞内激酶，可介导与溃疡性结肠炎 (UC) 病理生理学相关的关键细胞因子的信号传导。Deucravacitinib (DEUC) 是一种新型的口服选择性 TYK2 抑制剂，可与 TYK2 调节域结合。在中度至重度活动性 UC 患者 (pts) 中评估了 DEUC 的安全性和有效性。

方法

LATTICE-UC (NCT03934216) 是一项随机、双盲、安慰剂 (PBO) 对照的多中心 2 期试验，招募了中度至重度活动性 UC 患者(改良 Mayo 评分为 5 至 9 [内窥镜 {ES}子评分≥2，直肠出血{RB}子评分≥1，大便次数{SF}子评分≥2)对≥1种常规或生物疗法的反应不足、反应丧失或不耐受。患者以 2:1 的比例随机分配至口服 DEUC 6 mg 或 PBO，每日两次 (BID)，并根据基线 (BL) 皮质类固醇使用情况和之前接触过生物制剂的情况进行分层。主要终点是第 12 周时的临床缓解(改良的 Mayo 评分，SF ≤1，BL 下降≥1 分，RB=0，ES ≤1 [改良，排除脆性]);第 12 周的内镜反应(ES ≤1)是次要终点。

结果

各组的人口统计学和 BL 特征通常相似，除了通过改良的 Mayo 评分和 ES 子评分测量的 BL 疾病活动。大多数患者 (63.4%) 未接受过生物治疗，40.5% 的患者同时接受了口服皮质类固醇(表 1)。在随机分组的 131 名患者中，104 名(79.4%)完成了 12 周的治疗(DEUC，69/87 [79.3%];PBO，35/42 [83.3%])。在第 12 周，总体人群中 DEUC 和 PBO 组的临床缓解率分别为 14.8% 和 16.3%(P = 0.59);14.0% 和 25.9% 在未接受过生物治疗的患者中;16.1% 和 0.0% 在有生物经验的患者中(图 1)。在第 12 周，总体人群中 DEUC 和 PBO 组的内镜反应率分别为 19.3% 和 27.9%(P=0.88); 15.8% 和 37.0% 在未接受过生物治疗的患者中;25.8% 和 12.5% 在有生物经验的患者中(图 2)。药效学数据表明，DEUC 6 mg BID 对 TYK2 通路的抑制作用不足。DEUC 组的不良事件 (AE) 发生率为 70.1%，PBO 组为 47.6%;严重 AE 的发生率分别为 9.2% (n=8) 和 4.8% (n=2)。皮疹、痤疮和 UC 恶化是 DEUC 组中最常见的 AE。使用 DEUC 治疗未观察到实验室参数平均值与 BL 相比的有意义的变化。

结论

DeucravacitinibDEUC 6 mg BID 在中度至重度活动性 UC 中的 2 期研究在第 12 周时未达到其主要或次要疗效终点。在有生物学经验的患者中，与 PBO 相比，DEUC 的反应率在数值上更高。安全性概况与银屑病和银屑病关节炎的 DEUC 试验一致。