新型组合靶向晚期激素驱动乳腺癌的耐药机制

内分泌治疗获得性耐药给激素受体阳性乳腺癌患者带来了挑战。从历史上看，生存率和生活质量结果的改善使内分泌治疗成为该患者群体治疗的支柱。然而，多达 40% 的最初对内分泌治疗有反应的肿瘤会对治疗产生耐药性。1调查人员已将注意力转向识别策略以规避抵抗机制。两个最突出的途径是研究利用 CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂的联合疗法。

在最近的OncLive Peer Exchange ® 中，一组乳腺癌专家讨论了 CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的最新数据，并分享了他们在实践中使用这些药物的经验。医学博士 Dejan Juric 说：“我们需要在癌症受到伤害的地方狠狠打击它，不允许疾病负担增加、细胞数量增加或抵抗机制的数量增加。”

三种 CDK4/6 抑制剂已被 FDA 批准用于激素受体阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者（表2-4）。最初的批准是基于无进展生存期 (PFS) 的改善。然而，来自多项临床试验的数据表明，这些药物具有总生存期 (OS) 益处。在二线和后续线设置中，MONARCH-2 试验 (NCT02107703) 显示，在激素受体阳性、HER2-经内分泌治疗进展的阴性晚期乳腺癌，无论其绝经状态如何。

在 PALOMA-3 试验 (NCT01942135) 中，中位随访 44.8 个月后，将 palbociclib (Ibrance) 添加到氟维司群后，激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的 OS 获益为 6.9 个月以前对内分泌治疗有反应的癌症。具体而言，palbociclib 组报告的中位 OS 为 34.9 个月，而安慰剂组为 28.0 个月。6此外，在 73.3 个月的中位随访后，这一获益得以维持，palbociclib 组的中位 OS 为 34.8 个月，安慰剂组为 28.0 个月（P < .0221）。7

“[PALOMA-3] 是一项独特的试验，因为它包括接受了大约三分之一的先前化疗和多线治疗的患者，[并且] 对照组表现不佳，”Hope S. Rugo 说，医学博士，FASCO，2020 年癌症护理巨人®教育类别奖得主。“这表明，没有接受化疗的那组可能对内分泌治疗总体上更敏感，与其他试验相比，他们的生存率存在差异。”

同样，使用 ribociclib (Kisqali) 也观察到 OS 益处。在 MONALEESA-3 试验 (NCT02422615) 中，包括在一线和二线环境中使用 ribociclib 加氟维司群或安慰剂加氟维司群治疗的绝经后妇女，在两个 ribociclib 治疗的人群中都观察到了治疗益处。8 “[调查人员] 表明，在二线设置中，OS 的绝对差异非常显着，有 6 个月的差异。他们仍然没有达到一线设置的中位数，但风险比为 0.64，表明在这组绝经后患者的一线设置中受益，”Rugo 说。

Rugo 说，MONALEESA-7 (NCT02278120) 是第一个显示 CDK4/6 抑制剂加内分泌治疗晚期乳腺癌患者一线治疗具有统计学显着 OS 益处的临床试验。该试验将激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者以 1:1 的比例随机分配接受 ribociclib 或安慰剂加戈舍瑞林和非甾体芳香酶抑制剂（即来曲唑或阿那曲唑）或他莫昔芬。9

中位随访 53.5 个月（最少 46.9 个月）后，ribociclib 加内分泌治疗的中位 OS 为 58.7 个月，而安慰剂加内分泌治疗的中位 OS 为 48.0 个月（HR，0.76；95% CI，0.61-0.96）。在接受非甾体芳香酶抑制剂治疗的患者中，ribociclib 也观察到了类似的生存获益，中位 OS 分别为 58.7 个月和 47.7 个月（HR，0.80；95% CI，0.62-1.04）。“中位 OS 增加了 [大约] 11 个月……这个 [试验包括] 近 700 名患者，数据 [正在] 改变实践，”鲁戈说。

根据这些临床试验和其他试验的数据，这些试验在终点（包括首次化疗时间、无化疗生存期和 PFS）方面显示出显着益处，小组成员指出，很难找到激素受体阳性的 HER2 患者-阴性乳腺癌，不应接受 CDK4/6 抑制剂治疗，尤其是在一线治疗中。“以后使用这些疗法可能会出现问题，”尤里克说。“如果在一线环境中发生灾难性的事情，一些患者可能永远不会得到这种治疗。” 他解释说，虽然这些患者的 OS 历史上约为 2 年，但加入 CDK4/6 抑制剂的较新研究数据报告的中位 OS 为 4 或 5 年，这使它们成为非常宝贵的治疗选择。