巴瑞克替尼第一个在安慰剂对照试验中降低 COVID-19 死亡率的免疫调节治疗

上个世纪开发的抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫治疗改善了生存结果，即使在败血症等高死亡率情况下也是如此，这种情况主要由细菌引起，但也可能由其他感染引起。在 21 世纪，在所有改善败血症患者预后的疗法中，适当和早期施用抗生素已被证明是挽救生命的最有效疗法。1然而，尽管可以杀死引起败​​血症的微生物的高效抗生素，并且培养物显示根除这些微生物，但该病的总体死亡率仍然很高。在某种程度上，这种高死亡率可能是由人类免疫系统中多余通路引起的免疫反应失调所解释的，这些通路连同一系列涉及先天和适应性反应、炎症和凝血的防御机制一起发展起来，是由于数千年来接触感染、人畜共患病以及由此产生的流行病和大流行病的选择压力。这种失调的免疫反应可能与病原体本身一样有害，甚至更有害。2 因此，两项原始研究表明，与未接受移植的患者相比，实体器官移植受者因败血症导致的死亡率显着降低。3, 4这一发现表明，免疫抑制药物需要终生使用才能避免移植物排斥反应，它可能通过减少对败血症的功能失调反应而起到保护作用。这些从细菌性败血症中吸取的教训与 COVID-19 的背景高度相关。

尽管一种抗病毒药物瑞德西韦已经在 COVID-19 住院患者中显示出显着的临床益处，5COVID-19 导致的死亡可能是由于免疫反应失调(尽管使用了有效的抗生素，但类似于败血症)。这一事实提出了一个问题，即是否有任何宿主免疫干预措施可以提高 COVID-19 患者的生存率。同样，与细菌性败血症类似，评估 COVID-19 中类固醇使用的研究产生了积极和消极的结果。然而，唯一的积极研究是一项开放标签试验，6 迄今为止，没有安慰剂对照的双盲研究显示出阳性结果。

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另一种已评估的免疫调节方法是使用 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂。Baricitinib 是一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂，已在人工智能和机械实验室研究和人体临床试验中得到评估，并确定了多种作用机制，包括抗细胞因子作用和抑制宿主细胞病毒传播。7该药物的潜在副作用，如继发感染和静脉血栓形成，与炎症和凝血级联反应的变化有关。然而，这些副作用在类风湿性关节炎患者中很少见，这是巴瑞克替尼的批准适应症。8

在《柳叶刀呼吸医学》中，文森特·马可尼 (Vincent Marconi) 及其同事9在一项随机、安慰剂对照、双盲试验(COV-BARRIER 研究)中评估了巴瑞替尼的使用。重要的是，该研究的随机化是通过交互式反应系统严格完成的，并按疾病严重程度、年龄、地区和类固醇使用情况进行分层。该试验在 12 个国家的 101 个中心进行，招募了 1525 名患者。与安慰剂相比，接受巴瑞替尼治疗的患者 28 天全因死亡率相对降低 38·2%，绝对降低 5 个百分点(风险比 [HR] 0·57 [95% CI 0·41–0·78 ];名义 p=0·0018)，需要治疗的人数 (NNT) 以防止 20 人额外死亡。没有其他抗 COVID-19 疗法显示死亡率如此显着降低。为了比较，6 和托珠单抗(死亡率相对降低 15%，绝对降低 4%，NNT 为 25);10 然而，这些治疗是在具有高偏倚风险的开放标签试验中进行评估的。

尽管 COV-BARRIER 试验未显示组间复合原发疾病进展结果的统计学显着差异，但适应性 Covid 治疗试验 (ACTT)-2 研究取得了类似的结果1，它还将巴瑞克替尼与安慰剂进行了比较，但与瑞德西韦联合使用。对于这些试验之间的差异，有两种可能的解释。首先，巴瑞克替尼与瑞德西韦的协同作用可以进一步加速 ACTT-2 的临床恢复，但不适用于 COV-BARRIER(因为只有 18·9% 的患者接受了瑞德西韦)。其次，在参与 COV-BARRIER 研究的 12 个国家中，呼吸支持治疗的实施是异质的，因为呼吸支持干预(即补充氧气、高流量氧气和有创通气)的适应症和时机均受制于适应症偏倚，在不同国家之间差异很大。ACTT-2 主要在美国完成，

COV-BARRIER 显示 28 天和 60 天死亡率显着降低，而 ACTT-2 尽管没有针对死亡率结果的效力，但显示出持续更好的生存率和 28 天死亡率的显着降低(风险比 [HR] 0 ·47 [95% CI 0·24–0·93])在需要补充或高流量氧气的患者中，与 COV-BARRIER 研究中所见非常相似(HR 0·57 [95% CI 0·41– 0·78])。重要的是，COV-BARRIER 研究表明，巴瑞替尼提供的生存获益与是否同时使用类固醇(主要是地塞米松)无关，即不存在治疗相互作用。这一发现具有高度相关性，因为另一种免疫调节药物托珠单抗在一项开放标签试验中显示出益处11仅当同时给予类固醇时;否则，它没有显示出任何益处或可能有害——即存在显着的治疗相互作用。

从床边角度来看，COV-BARRIER研究的安全性结果证实了ACTT-2的发现10(即，与安慰剂相比，巴瑞替尼治疗与更多的副作用无关)。这一发现值得注意，因为根据 COV-BARRIER 和 ACTT-2 研究的临时设计，预计巴瑞替尼组会出现更多继发性感染和血栓事件。然而，在超过 2500 名患者中，巴瑞替尼的安全性与安慰剂几乎相同。事实上，在 ACTT-2 中，baricitinib 组的继发感染数量明显低于安慰剂组，这表明 baricitinib 提供的免疫调节可能具有保护作用，而不像类固醇等其他药物那样具有免疫抑制作用。此外，即使添加了类固醇(在 COV-BARRIER 中允许用于 COVID-19 治疗，但在 ACTT-2 中不允许)，巴瑞替尼与更多感染无关。这一发现不仅证实了 ACTT-2 的安全性，而且首次让人们确信巴瑞克替尼和类固醇的组合可能是安全的。由于巴瑞替尼和类固醇均为片剂形式且价格合理，因此它们适合在低收入和中等收入国家使用。巴瑞替尼几乎没有药物相互作用，排泄基本不变，可用于有合并症的老年人，例如肾小球滤过率降低。

迄今为止，在 COVID-19 大流行期间，只有少数临床试验以最高的科学严谨性进行过12 (安慰剂对照、双盲，并按疾病严重程度和部位位置分层随机化)，例如 ACTT5, 11和 COV-BARRIER 试验。COV-BARRIER 和 ACTT-2 研究发现的临床益处和死亡率的显着降低以及没有安全问题，使巴瑞替尼成为 COVID-19 住院患者少数经过验证的治疗选择。