Alpelisib/来曲唑组合在 PIK3CA-Mutant HR+、HER2- 晚期乳腺癌中保持疗效

PIK3CA突变激素受体 (HR)患者产生任何新的安全信号 接受过 CDK4/6 抑制剂和氟维司群 (Faslodex) 联合治疗的 HER2 阴性晚期乳腺癌。

中位随访 15 个月，alpelisib 和来曲唑的组合导致中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月（n = 126；95% CI，4.5-7.2）。此外，根据当地研究者的评估，共有 46.1% 的患者在 6 个月时存活且没有疾病进展（n = 53；95% CI，36.8%-55.6%），达到了研究的主要终点。

“来自这些患者的数据，其中许多患者在之前的 AI [芳香酶抑制剂] 以及 CDK4/6 抑制剂和氟维司群中取得进展，表明 alpelisib 和来曲唑的组合保持疗效，但不良反应 [AE] 可控，”Hope S . Rugo, MD，医学、血液学/肿瘤学系教授、加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心乳腺肿瘤学和临床试验教育主任，在虚拟演示中说2020 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会。“因此，对于先前使用 CDK4/6 抑制剂和氟维司群治疗后进展的PIK3CA突变、HR 阳性晚期乳腺癌患者，它可能是一种有效的治疗选择 。”

CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗的组合是目前针对 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗。然而，当内分泌治疗出现耐药性时，患者会经历疾病进展。在多达 40% 的患者中，内分泌治疗抵抗是PIK3CA获得性突变的结果 。

2019 年 5 月，FDA 批准 PI3K 抑制剂 alpelisib 与氟维司群联合用于治疗绝经后女性和男性，患有 HR 阳性、HER2 阴性、 PIK3CA突变、晚期或转移性乳腺癌基于内分泌的方案。

多中心、开放标签、3 队列非比较性 BYLieve 研究正在评估 alpelisib 和内分泌治疗的联合治疗 PIK3CA突变、HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者，这些患者在之前使用 CDK4/ 6 抑制剂加内分泌治疗、全身化疗或单独内分泌治疗。

在队列 A（n = 112）、B（n = 112）和 C（n = 112）中，患者每天将接受 300 mg 口服 alpelisib 加 500 mg 氟维司群、alpelisib 加 2.5 mg 来曲唑或 alpelisib 加 500毫克氟维司群，分别。

在队列 A 和 B 中，患者必须在最后一次治疗中使用 CDK4/6 抑制剂取得进展。在队列 C 中，患者必须在 AI 时或之后出现进展，并在入组前接受化疗或内分泌治疗作为他们的最后一次治疗。

根据 每个队列中的 RECIST v1.1 标准，通过当地研究者评估，在 6 个月时没有疾病进展的中央确认的PIK3CA肿瘤突变患者的百分比 作为研究的主要终点。如果 95% CI 的下限大于 30%，则达到主要终点并且具有临床意义。

队列 A 的先前研究结果表明，在接受 CDK4/6 抑制剂和 AI 联合治疗作为最后一次治疗的患者中，alpelisib 和氟维司群联合治疗的中位 PFS 为 7.3 个月（n = 72；95% CI，5.6 -8.3)，满足研究的主要终点。在中位随访 11.7 个月时，根据当地研究者的评估，50.4% 的患者在 6 个月时存活且没有疾病进展（n = 61；95% CI，41.2%-59.6%）。

在队列 B 中，大多数患者在转移性环境中接受了 1 线既往治疗 (57.9%)，具有继发性内分泌抵抗 (57.9%)，并且在之前的 AI 中出现进展 (81.7%)。

在数据截止时，队列 B 中 92.9% 的患者因疾病进展（64.3%；n = 81）、AE（11.1%；n = 14）、医生决定（9.5）而停止治疗（n = 117） %；n = 12）、死亡（1.6%；n = 2）、患者或监护人的决定（4.8%；n = 6）、方案偏差（0.8%；n = 1）和失访（0.8%； n = 1）。

队列 B 的其他发现表明，由所有部分反应组成的总体反应率为 15.7%（n = 18；95% CI，9.5%-23.6%）。临床受益率为 32.2%（n = 37；95% CI，23.8%-41.5%）。

与队列 A 相比，队列 B 也显示出类似的肿瘤大小减少。 具体而言，队列 B 中最佳百分比变化相对于基线的降低为 66.3%，队列 A 中的最佳百分比变化为 70.1%。基线分别为 24.4% 和 26.4%。

关于治疗暴露和剂量调整，alpelisib 和来曲唑暴露的中位持续时间分别为 4.0 个月和 4.2 个月（n = 126）。alpelisib 的中位相对剂量强度 (RDI) 为 87.6%。此外，48.4% 的患者 RDI 大于 90%，25.4% 的患者 RDI 大于 75% 至 90%。

在安全性方面，30.2% 的患者（n = 38）发生了严重的 3 级或更高的 AE（SAE）；13.5% 与治疗相关（n = 17）。1.6% 的患者 (n = 2) 发生了致命的 SAE。分别有 8.7% (n = 11) 和 54.8% (n = 69) 的患者发生 3 级或更高 AE 导致停药或剂量调整或中断。

最常见的 AE 包括腹泻（所有级别，67.5%；≥3，4.0%）、高血糖（所有级别，63.5%；≥3，25.4%）、恶心（所有级别，54.8%；≥ 3，2.4%），皮疹（所有级别，31.0%；≥3，9.5%），斑丘疹（所有级别，16.7%；≥3，7.9%），疲劳（所有级别，31.0%； ≥3 级，4.0%），食欲下降（所有级，44.4%；≥3 级，0.8%），口腔炎（所有级，34.1%；≥3 级，0.8%），呕吐（所有级，24.6 %；≥3 级，0.8%）和虚弱（所有等级，21.4%；≥3 级，4.0%）。

至少 2 名患者报告的其他 3 级或更高 AE 包括高血压 (5.6%)、腹痛 (4.8%)、γ-谷氨酰转移酶升高 (3.2%) 和天冬氨酸转氨酶升高、呼吸困难、头痛和体重减轻 (1.6 ％ 每个）。

高血糖是中断或调整剂量的最常见原因，发生在 36 名患者 (28.6%)，其次是腹泻和皮疹 (各 10.3%)。

导致治疗中断的 AE 包括皮疹（3.2%；包括斑丘疹）、疲劳和腹泻（各 2.4%）以及高血糖、荨麻疹、天冬氨酸转氨酶升高、恶心、肺炎、口腔炎、下腹痛、急性肾损伤、食欲下降, 一般身体健康恶化、过敏、脂肪酶增加、外周水肿、晕厥和口渴（各 0.8%）。

49.2% 的患者（n = 62）发生皮疹，这是一种特别令人感兴趣的 AE。在皮疹发作前接受抗组胺药治疗的患者中（n = 30），33.3% 的患者出现 1/2 级皮疹，20.0% 的患者出现 3/4 级皮疹，46.7% 的患者无皮疹。在皮疹后接受抗组胺药治疗或皮疹前未接受抗组胺药治疗的患者中（n = 96），29.2% 的患者出现 1/2 级皮疹，18.8% 的患者出现 3/4 级皮疹，52.1% 的患者出现没有皮疹。